Dr. Danielle Meadows: Alright. Hi everyone, and thanks so much for listening today. I am Dr. Danielle Meadows, OMF’s VP of Research Programs and Operations, and I’m joined today by Dr. Jonas Bergquist, the Director of our Collaborative Center at Uppsala and Dr. Alain Moreau, the Director of our Collaborative Center at Montreal.
And in this series of interviews, I’m talking to our directors in pairs to kind of push beyond talking about individual projects to where we can try to start to draw some connections between different areas of research and start to get at the big picture. So I want to start maybe first with you, Jonas. You’re bringing, you know, this expertise in neuroinflammation and your clinical perspective as well.
So can you give us your kind of brief explanation of your hypothesis of ME/CFS?
Dr. Jonas Bergquist: Yeah. Hi Danielle, nice to be with you today, and hi Alain also, good to talk to you also. So, as, well, we are all biased by our backgrounds I think, so of course, my perspective has been and will be for the future also mostly evolving around the nervous system and the brain and the neurocognitive dysfunction. And of course, what we are trying to penetrate when we do our studies on ME and Long COVID and other post-viral infection conditions that we are studying in the central nervous system, we are of course trying to find out what is decent explanation for why suddenly someone gets affected by an infection that is rather common that most of us has been exposed to, but a few persons every time, that are exposed, get this, get this long-term consequences, right?
My focus has been, as you mentioned, neuroinflammation, so when our immune system starts to be overactivated. And when that happens in the central nervous system, that also leads to severe issues and problems since the central nervous system and the peripheral nervous system, to some extent, is supposed to be a privileged site, as we say, where you don’t expect to have dramatic inflammation and immune activity going on.
But when that happens, it apparently gives these conditions where you have degradation of cellular function, and you also have loss of energy and possibility to restore energy, and you also have the almost like autoimmune reaction and it also connects very much to autoimmune diseases, the signals we see.
So that is my general hypothesis on what we are looking at from my perspective
Dr. Danielle Meadows: Awesome, thanks Jonas. And so, Alain, I’ll turn it to you then, so you had kind of have this insight into epigenetics and approaching things from a precision medicine angle too. So, can you give your kind of brief overview of your hypothesis?
Dr. Alain Moreau: Yes, thank you Danielle, and hello Jonas. As you mentioned, Jonas, we are always coming from some kind of background. Okay, we are well established investigators, so my field of expertise is the development of biomarker and their validation in complex diseases. So previously working on idiopathic scoliosis and other musculoskeletal diseases.
So, there’s a natural connection, I would say with what I’m doing since 2015, in the field of ME/CFS, and more recently in Long COVID, and my field of this expertise is molecular genetics of those complex diseases, and I realized rapidly that even though that there are some kind of genetic predispositions, the main player is certainly the epigenome.
So, what is happening around our genes? So, there are many ways to affect the gene without creating a mutation. And that’s why we pay more attention, and due to the well-known interaction between viral infection and what is happening during the post-viral situation where some people will recover perfectly rapidly, this is the majority of us, I would say, but there are some circumstances that some people will develop persistent symptoms and sometime new symptoms.
And this is where we are engaging in the wrong path, if I may say, and that’s where epigenetics may be a more important player here. And this is also maybe the future of molecular medicine. So microRNA, DNA methylation change, even histone modifications are not novel, they are well known, and often associated with those very severe chronic diseases, and we need to figure out the best way to understand and how can we modify and change those aspects by using different omic approaches to understand and my difference may be is that I try to have the larger toolbox possible to put all the omics, not just proteomic or metabolomics, and when I don’t know enough, I work with colleagues like Jonas, and that’s why we developed, I think with quite success, DOMINO-ME project, and that allowed us to compete and get a major funding for the Patient Led Research Incentive for the Long COVID.
So, that’s why it’s important that we work together and combine our different expertise to develop a new approaches, but also more importantly, new solutions.
Dr. Danielle Meadows: Awesome, thank you. So I want to start to move into this kind of drawing connections section here and you know, well for the time being, for conversation sake, say, let’s imagine a world where both of you are correct, all of our hypotheses are correct, and we want to try to figure out how they fit together and how our research findings fit together.
So maybe I’ll throw out something to start us off, and then, you know, can comment and evolve the conversation from there. But I want to start, Alain, maybe with a pretty specific molecule that you’ve actually published on pretty recently which is SMPDL3B and so my understanding is that this is a molecule that’s, you know, involved with a lot of things, sphingolipid metabolism being one of them, and toll-like receptor (TLR) signaling being another.
And I want to use that to draw connections to neuroinflammation and some of the work that Jonas does, maybe by saying that, you know, you’re seeing that SMPDL3B is cleaved from the cell membrane and there are higher levels in the plasma. Right? And so this then can lead to, you know, more fluid membranes, cell membranes, which can be inciting of inflammation at that point.
And then also dysregulation of the TLR signaling can lead to further inflammation signals. And so I’m just, I’m curious if we can start the conversation there and maybe if either one of you want to comment on, you know, drawing those connections to from the SMPDL3B to some of the neuroinflammation and the signals that Jonas, you’ve seen and in your MRIs, et cetera.
Dr. Alain Moreau: So I’ll start there. Okay. So, first, I would like to correct, so I’m not here as an investigator to be right or wrong. Okay, I’m here to figure out the truth. Okay, and again time will let us know that whether or not that, what exactly is the truth? So the truth in 2015 or 2025 or 2035, maybe they’re a bit different because the knowledge changes.
We have better methodologies and methods and, in general, that allowed us, but we discovered, I would say accidentally SMPDL3B by studying identical twin, but this called them for the disease. And, we find that in some male twins that were, especially the one affected, there was a very severe insulation in the promoter of SMPDL3B, suggesting that that molecule will be turned off.
And this is what we saw also in many men suffering of ME that they are producing very low level of SMPDL3B. So, I started to learn about what was SMPDL3B at that time, no clue was very first time that I heard about that molecule. And, and this is where I did the connection with Bob Naviaux own discovery about the importance to the lipid metabolism and the conversion of sphingomyelin and ceramide.
And it appears that that molecule is doing that. So I say, oh, whoa, there is something that I can connect, that start to make a first step to explain other observation by others. And also, as you mentioned, this is a molecule that is well known to inhibit TLR4. So if you remove the membrane anchored SMPDL3B okay, you release the break of TLR4 and TLR4 start to be more activated, release a cytokine storm, and in the lab we are activating that by adding sugar LPS polysaccharide, that mimic the bacteria membrane. And this is also a connection with the gut dysbiosis that is happening also.
So we have a connection with immunity, we a connection with gut dysbiosis that is happening in some patients. And the beauty of SMPDL3B, and now this is, I think what is connecting me and Jonas also is because this molecule, yes, is present in immune cells, is present in muscle cells and is associated with some form of myositis, so we suspect that having aberrant SMPDL3B level in muscles, that will create some, a lot of trouble, but also in the brain.
So that’s why this molecule is particularly important. And also, of course, the molecule is well known for its role in kidney and particularly in podocyte, which are a specialized form of cells that is playing a big role in the glomerular or kidney filtration. And we just got today a paper that’s been accepted showcasing that there are some kidney abnormality in term of functionality in ME patient due to SMPDL3B.
So I think we are in the process to connect the dots here. I’m not saying SMPDL3B is explaining all the symptoms of the people suffering of ME/CFS, but more importantly, we find drugs that we can repurpose to target the enzyme responsible of the release of SMPDL3B from the membrane.
And this is where I think there’s a lot of hopes that we can work with something very specific, at least more specific. And we recently, those are unpublished results, but we were able to fine tune some combination that will allow to use the actual dosing of those drugs to be maybe more potent and efficient and that regular physician can use to initiate some treatment on their own patient.
And eventually the next step will go through clinical trial to really challenge and validate whether or not SMPDL3B is important. I would like to add also, why this study is important because we have a strong independent cohort to replicate the results. So from our colleagues from Norway, again, without OMF, it would be impossible to connect with those colleagues and, and to allow their replication. And I think we are at a stage that making a discovery is one thing, but I think it must be mandatory to replicate in the first paper, if you can, to really establish that this is something that is worth to follow, as opposed to, oh, it’s another molecule. Yeah. But how we can move forward. So replication is the key here.
Dr. Danielle Meadows: Jonas, anything you want to add to that?
Dr. Jonas Bergquist: Yeah, absolutely. I just want to say that I fully agree with you, Alain, and I think the complementary nature of what we are looking at from our different angles actually fits very well together, because I mean, what you said, this dysfunctional regulation of sphingomyelin, for instance, ceramide, it fits very well with what we see on the neuroinflammatory pathways that we are studying in low grade inflammation in the center nervous system.
Our findings in cerebrospinal fluid, for instance, or even now in the periphery where we see markers for low grade inflammation in the patients. So I think that fits the story very well and I mean, as Alain you also pointed out, we are mostly doing focus on proteomics, metabolomics, so the downstream products of what’s happening on the gene side, but even now recently added on some transcriptomic data, which also connects your genomic findings initially to the transcriptome and then the downstream proteome and metabolome.
And it makes sense because since we are studying such a complex nature of change that happened to our patients, I think it’s extremely important to be open for looking at the different fields of the molecular features and then trying to find the big picture and then also target, reasonable drug targets for, for treatment and the treatment trials that will be coming up. So, I think definitely a combination of things and complimentary insight into what is the cause of the issue we have in our patients.
Dr. Danielle Meadows: Thank you both. Yeah. I want to, you know, maybe play off of the genetic side of things for a second too, because, I know Alain, you’ve seen some difference in the haptoglobin genotype, in terms of severity of symptoms in some cases.
And I think there is an interesting connection to some of the work Jonas does because haptoglobin can actually modulate microglia, which is something that Jonas you look at very specifically in your MRI and PET scans. Is that right? Can you comment a little bit on the microglia activity component?
Dr. Jonas Bergquist: Yes, absolutely. I mean, we know that as I mentioned before, the central nervous system is supposed to be rather quiet when it comes to immune activation in the normal state. But when things happen, when we have an insult to the brain, when we have a trauma, when we have an infection that passes the blood brain barrier and start to activate things in the central nervous system, we get this activation of the microglia cells that are in their sleeping state, so to say. There are supportive cells as other glia cells are, but when they’re activated, they start to transform into cells that actually can migrate around in the central nervous system and work as an active immune cell, producing pro-inflammatory cytokines, also send out signals to attract peripheral immune cells, passing the blood brain barrier and entering the central nervous system and starting its action.
And when it comes to that kind of activation, haptoglobin is definitely, as you mentioned, one player of great importance, and the paper we published recently together with Alain is really pointing out that ME patients have considerable, yeah, interesting version of a haptoglobin in presence, also playing to Long COVID patients, cohorts, I would say.
And also that, these activation patterns that we find for microglia could well be a target for treatment also. So that we could potentially go in with selected treatment to try to silence the overactivation of the microglia.
And that which in this, this case now leads to malfunctional immune system activation and a problem with long-term consequences. So what we are studying right now is to see if we can also from noninvasive technologies monitor the microglia activation with imaging. And we are setting up a specific algorithm that is targeting microglia activation with MRI, which is a very non-invasive measurement of the brain activity, so to say.
And we target specifically microglia with, with a specific measurement and in combination with a more traditional and a bit invasive, but still not so difficult treatment with, or not so difficult evaluation with PET imaging. The positron emission tomography where you have a ligand that binds to a certain surface target on microglia, you can then follow that inflammatory reaction with a ligand.
So this is what we really hope for, and in the end of the day, we hope that we can do this examination only with the MRI scan because that would also allow for a more broad use of MRI scans all over the world, and it will be easy, accessible for large population of patients. So that’s what we are targeting right now.
Dr. Danielle Meadows: Yeah, and I would imagine there would be some really interesting complimentary information, like with the scans that you get. And then looking at, for example, the haptoglobin levels, or even the FGF-21 levels, I think can also modulate microglia. And you’ve looked a lot at that, Alain. So anything you want to add to that, Alain?
Dr. Alain Moreau: I would like to add for the haptoglobin. Discovery is that first it’s a genetic paper. So, we have only two allele, the one or the two, and when they are combining, there are what they call the phenotypic variant. So this, you cannot extract that just by looking at the genome.
There’s no way that you can see those phenotypic or what we call proteoform, which is a complex word to see that the assembly of the protein itself by combining alpha chain and beta chain differently will bring a new behavior for the molecule. So, for instance, the haptoglobin 2-2 is very, very less efficient to detoxify and remove hemoglobin.
And by the way, in this paper we use what we call near-infrared spectroscopy measuring hemoglobin in the brain. So again, we are very connecting with the center of interest of Jonas, and we saw that there’s more hemoglobin in the brain blood. And because in the individual having the haptoglobin 2-2 they have less capacity to detoxify.
And, and surprisingly we saw that the worst situation, which also impaired the cognitive function is the 2-1. Intuitively, you should expect that 2-1 should be a bit better than 2-2, but was not the case because by investigating why 2-1 is even worse than 2-2 is because there is a second player called soluble LRP 1, which is also part of another molecule, hemopexine that is like a.
Your plan B to detoxify your hemoglobin when haptoglobin is too busy or not at the level that it should. And LRP-1 must be anchoring the membrane. And of course, in that case there is more soluble. So we have less the right one doing the job. So that explain why individual with ME/CFS, having the haptoglobin phenotype 2-1 have the worst cognitive function, more severe PEM also, which makes sense.
And, and again, this study is also well connected with Ron Davis study about the red blood cells abnormalities, affecting the membrane, which will be part of a process that will lead to more hemolysis and more release of these hemoglobin. Hemoglobin outside the cells are very toxic.
So, on the short run, we could probably propose to do some intravenous infusion of recombinant haptoglobin 1-1 to reduce the intensity of PEM on the very severely affected individual. I don’t think that will become a solution for everyone suffering of ME/CFS.
First of all, there are few, I think 1-1 and they’re doing much better than those, having the 2-1 or 2-2 form. And we need also to understand that, even though that looks very simple, say, oh, you are 1-1, 2-1 or 2-2, but the proteoform, the variant forming the different protein there assemblies, it is different between ME and healthy people that, being 2-1 or 2-2 , and we don’t know why.
So, so there is something also inside the body, inside the cells that is contributing to altering. So probably maybe some post rational modifications that can add some, some additional. In that case, we suspect it’s not glycosylation, but it’s something else. So, so again, if we understand that we might have a more precise solution for the individual.
And, and as you mentioned also FGF 21. It is also, important molecule that is not, I don’t think it’s a causal factor, but it’s a certainly what we call a disease modifying factor. And again, depending your background, if you’re suffering of ME or ME plus FM or having only fibromyalgia FM, being low or high will modify your disease.
And, and the solution that we can propose to normalize your FGF 21 will be different. And again, we are, we need to stick with precision medicine for this complex disease. There is no way that we can, we can find the magic bullet to everyone. I don’t think that will be possible because clinically speaking or molecularly speaking, we can separate patients.
There’s a good reason for that. And, and rest assured is not to make sure people. We don’t, we don’t want to make sure that anyone will be between two chair. We are taking care of everyone, but because we are sensitive to their safety and we want to propose a virtually the most efficient way to treat them, we need to integrate precision medicine.
Dr. Danielle Meadows: Absolutely. I think that that’s it. That’s a great thing to wrap us up on is, you know, the emphasis on working toward precision medicine to try to get everyone better as quickly and as best as we can. So thank you both so much for taking the time to talk to me today. I think we got some really good discussion on how both of your work is fitting in with each other and with, you know, other research going on in the field.
And I will leave it there. Thank you. Thank you, Danielle. Thank you, Danielle. Thank you, Alain.
Entretien avec Jonas Bergquist, MD, PhD et Alain Moreau, PhD Transcription
Dr Danielle Meadows : Bonjour à tous et merci beaucoup de nous écouter aujourd’hui. Je suis le Dr Danielle Meadows, vice-présidente des programmes de recherche et des opérations de l’OMF, et je suis aujourd’hui accompagnée du Dr Jonas Bergquist, directeur de notre centre collaboratif à Uppsala, et du Dr Alain Moreau, directeur de notre centre collaboratif à Montréal.
Dans cette série d’entretiens, je discute avec nos directeurs par paires afin d’aller au-delà des projets individuels et d’essayer d’établir des liens entre les différents domaines de recherche et d’avoir une vue d’ensemble. Je voudrais donc commencer par vous, Jonas. Vous apportez votre expertise en matière de neuroinflammation ainsi que votre perspective clinique.
Pourriez-vous nous expliquer brièvement votre hypothèse sur l’EM/SFC ?
Dr Jonas Bergquist : Oui. Bonjour Danielle, ravi d’être avec vous aujourd’hui, et bonjour Alain, ravi de vous parler également. Je pense que nous sommes tous influencés par notre parcours, donc bien sûr, mon point de vue a toujours été et restera principalement axé sur le système nerveux, le cerveau et les dysfonctionnements neurocognitifs. Et bien sûr, ce que nous essayons de comprendre lorsque nous menons nos études sur l’EM, la COVID longue et d’autres affections post-virales que nous étudions dans le système nerveux central, c’est bien sûr de trouver une explication plausible au fait que certaines personnes soient soudainement touchées par une infection assez courante à laquelle la plupart d’entre nous avons été exposés, mais que quelques personnes, à chaque fois qu’elles y sont exposées, en subissent les conséquences à long terme, n’est-ce pas ?
Comme vous l’avez mentionné, je me suis concentré sur la neuroinflammation, c’est-à-dire lorsque notre système immunitaire commence à être suractivé. Et lorsque cela se produit dans le système nerveux central, cela entraîne également des problèmes graves, car le système nerveux central et le système nerveux périphérique sont, dans une certaine mesure, censés être des sites privilégiés, comme on dit, où l’on ne s’attend pas à ce qu’il y ait une inflammation et une activité immunitaire importantes.
Mais lorsque cela se produit, cela semble entraîner une dégradation des fonctions cellulaires, une perte d’énergie et de capacité à la restaurer, ainsi qu’une réaction quasi auto-immune, ce qui est étroitement lié aux maladies auto-immunes, d’après les signaux que nous observons.
Voilà donc mon hypothèse générale sur ce que nous observons, de mon point de vue.
Dr Danielle Meadows : Super, merci Jonas. Et donc, Alain, je me tourne vers vous, car vous avez une certaine connaissance de l’épigénétique et vous abordez les choses sous l’angle de la médecine de précision également. Pouvez-vous nous donner un bref aperçu de votre hypothèse ?
Dr Alain Moreau : Oui, merci Danielle, et bonjour Jonas. Comme vous l’avez mentionné, Jonas, nous avons tous un parcours particulier. Nous sommes des chercheurs reconnus, et mon domaine d’expertise est le développement de biomarqueurs et leur validation dans le cadre de maladies complexes. Auparavant, je travaillais sur la scoliose idiopathique et d’autres maladies musculo-squelettiques.
Il y a donc un lien naturel, je dirais, avec ce que je fais depuis 2015 dans le domaine de l’EM/SFC, et plus récemment dans celui de la COVID longue. Mon domaine d’expertise est la génétique moléculaire de ces maladies complexes, et j’ai rapidement compris que même s’il existe une certaine prédisposition génétique, le principal acteur est sans aucun doute l’épigénome.
Alors, que se passe-t-il autour de nos gènes ? Il existe donc de nombreuses façons d’influencer un gène sans créer de mutation. C’est pourquoi nous y prêtons davantage attention, et en raison de l’interaction bien connue entre l’infection virale et ce qui se passe pendant la phase post-virale, où certaines personnes se rétablissent très rapidement, ce qui est le cas de la majorité d’entre nous, je dirais, mais dans certaines circonstances, certaines personnes développent des symptômes persistants et parfois de nouveaux symptômes.
Et c’est là que nous nous engageons sur la mauvaise voie, si je puis dire, et c’est là que l’épigénétique peut jouer un rôle plus important. C’est peut-être aussi l’avenir de la médecine moléculaire. Ainsi, les microARN, les modifications de la méthylation de l’ADN, voire les modifications des histones ne sont pas nouveaux, ils sont bien connus et souvent associés à ces maladies chroniques très graves, et nous devons trouver le meilleur moyen de comprendre et de modifier ces aspects en utilisant différentes approches omiques pour comprendre. Ma différence réside peut-être dans le fait que j’essaie de disposer d’une boîte à outils aussi large que possible pour intégrer toutes les omiques, et pas seulement la protéomique ou la métabolomique, et lorsque je n’en sais pas assez, je travaille avec des collègues comme Jonas, et c’est pourquoi nous avons développé, avec succès je pense, le projet DOMINO-ME, qui nous a permis d’être compétitifs et d’obtenir un financement important pour le programme Patient Led Research Incentive for the Long COVID.
C’est pourquoi il est important que nous travaillions ensemble et que nous combinions nos différentes expertises pour développer de nouvelles approches, mais aussi, et surtout, de nouvelles solutions.
Dr Danielle Meadows : Super, merci. Je voudrais maintenant passer à la section consacrée à l’établissement de liens. Pour l’instant, dans le cadre de cette conversation, imaginons un monde où vous avez tous les deux raison, où toutes nos hypothèses sont correctes, et essayons de comprendre comment elles s’articulent entre elles et comment les résultats de nos recherches s’articulent entre eux.
Je vais peut-être lancer une idée pour démarrer, puis vous pourrez commenter et faire évoluer la conversation à partir de là. Mais je voudrais commencer, Alain, peut-être par une molécule assez spécifique que vous avez récemment publiée, à savoir la SMPDL3B. Si je comprends bien, il s’agit d’une molécule qui intervient dans de nombreux processus, notamment le métabolisme des sphingolipides et la signalisation des récepteurs Toll-like (TLR).
Et je voudrais utiliser cela pour établir des liens avec la neuroinflammation et certains des travaux de Jonas, peut-être en disant que, vous voyez, vous constatez que la SMPDL3B est clivée de la membrane cellulaire et que ses niveaux sont plus élevés dans le plasma. N’est-ce pas ? Et cela peut alors conduire à des membranes plus fluides, des membranes cellulaires, qui peuvent provoquer une inflammation à ce stade.
Et puis, la dérégulation de la signalisation TLR peut également entraîner d’autres signaux inflammatoires. Je me demande donc si nous pouvons commencer la conversation à partir de là et si l’un d’entre vous souhaite commenter, vous savez, établir ces liens entre la SMPDL3B et certains des signes de neuroinflammation et les signaux que Jonas a observés dans vos IRM, etc.
Dr Alain Moreau : Je vais donc commencer par là. D’accord. Tout d’abord, je voudrais préciser que je ne suis pas ici en tant qu’enquêteur pour déterminer ce qui est vrai ou faux. Je suis ici pour découvrir la vérité. Et encore une fois, seul le temps nous dira quelle est exactement la vérité. La vérité en 2015, en 2025 ou en 2035 sera peut-être légèrement différente, car les connaissances évoluent.
Nous disposons de meilleures méthodologies et méthodes qui, en général, nous ont permis, mais nous avons découvert, je dirais accidentellement, le SMPDL3B en étudiant des jumeaux identiques, mais cela les a identifiés comme étant atteints de la maladie. Et nous avons constaté que chez certains jumeaux masculins, en particulier celui qui était atteint, il y avait une isolation très importante dans le promoteur du SMPDL3B, ce qui suggère que cette molécule sera désactivée.
Et c’est ce que nous avons également observé chez de nombreux hommes atteints d’EM, qui produisent un taux très faible de SMPDL3B. J’ai donc commencé à me renseigner sur ce qu’était la SMPDL3B à l’époque, car je n’avais jamais entendu parler de cette molécule auparavant. Et c’est là que j’ai fait le lien avec la découverte de Bob Naviaux sur l’importance du métabolisme lipidique et de la conversion de la sphingomyéline et du céramide.
Il semble que cette molécule joue ce rôle. Je me suis dit : « Oh, waouh, il y a un lien que je peux établir, qui commence à expliquer d’autres observations faites par d’autres chercheurs. » De plus, comme vous l’avez mentionné, cette molécule est bien connue pour inhiber le TLR4. Donc, si vous retirez la SMPDL3B ancrée dans la membrane, vous libérez le frein du TLR4 et le TLR4 commence à être plus activé, libérant une tempête de cytokines. En laboratoire, nous activons cela en ajoutant du sucre polysaccharide LPS , lypopolysaccharide, qui imite la membrane bactérienne. Et cela a également un lien avec la dysbiose intestinale qui se produit également.
Nous avons donc un lien avec l’immunité, nous avons un lien avec la dysbiose intestinale qui touche certains patients. Et ce qui est formidable avec la SMPDL3B, et c’est ce qui nous relie, Jonas et moi, je pense, c’est que cette molécule est présente dans les cellules immunitaires, dans les cellules musculaires et qu’elle est associée à certaines formes de myosite. Nous soupçonnons donc qu’un taux anormal de SMPDL3B dans les muscles peut causer de nombreux problèmes, mais aussi dans le cerveau.
C’est pourquoi cette molécule est particulièrement importante. De plus, cette molécule est bien connue pour son rôle dans les reins, en particulier dans les podocytes, qui sont des cellules spécialisées jouant un rôle important dans la filtration glomérulaire ou rénale. Nous venons de recevoir aujourd’hui un article qui a été accepté et qui montre qu’il existe certaines anomalies rénales en termes de fonctionnalité chez les patients atteints d’EM en raison du SMPDL3B.
Je pense donc que nous sommes en train de relier les différents éléments. Je ne dis pas que la SMPDL3B explique tous les symptômes des personnes souffrant d’EM/SFC, mais surtout, nous trouvons des médicaments que nous pouvons réutiliser pour cibler l’enzyme responsable de la libération de la SMPDL3B à partir de la membrane.
Et c’est là que je pense qu’il y a beaucoup d’espoir que nous puissions travailler avec quelque chose de très spécifique, ou du moins plus spécifique. Récemment, nous avons pu affiner certaines combinaisons qui permettront d’utiliser le dosage actuel de ces médicaments pour qu’ils soient peut-être plus puissants et efficaces, et que les médecins généralistes puissent les utiliser pour initier un traitement chez leurs propres patients.
Et finalement, la prochaine étape consistera à mener des essais cliniques afin de vérifier et de valider l’importance du SMPDL3B. J’aimerais également ajouter que cette étude est importante, car nous disposons d’une cohorte indépendante solide pour reproduire les résultats. Donc, sans l’OMF, il aurait été impossible d’entrer en contact avec nos collègues norvégiens et de leur permettre de reproduire leurs résultats. Je pense que nous en sommes à un stade où faire une découverte est une chose, mais je pense qu’il est indispensable de reproduire les résultats dans le premier article, si possible, afin d’établir réellement que cela vaut la peine d’être suivi, plutôt que de dire « oh, c’est juste une autre molécule ». Oui. Mais comment pouvons-nous aller de l’avant ? La reproduction de ces résultats est donc essentielle ici.
Dr Danielle Meadows : Jonas, avez-vous quelque chose à ajouter ?
Dr Jonas Bergquist : Oui, tout à fait. Je tiens simplement à dire que je suis tout à fait d’accord avec vous, Alain, et je pense que la complémentarité de nos points de vue respectifs s’accorde très bien, car ce que vous avez dit, à savoir le dysfonctionnement de la régulation de la sphingomyéline, par exemple le céramide, correspond très bien à ce que nous observons dans les voies neuroinflammatoires que nous étudions dans le cadre de l’inflammation de faible intensité dans le système nerveux central.
Nos découvertes dans le liquide céphalo-rachidien, par exemple, ou même maintenant dans la région périphérique où nous observons des marqueurs d’inflammation de faible intensité chez les patients. Je pense donc que cela correspond très bien à la situation et, comme vous l’avez également souligné, Alain, nous nous concentrons principalement sur la protéomique, la métabolomique, c’est-à-dire les produits en aval de ce qui se passe au niveau génétique, mais nous avons récemment ajouté des données transcriptomiques, qui relient également vos découvertes génomiques initiales au transcriptome, puis au protéome et au métabolome en aval.
Et cela est logique, car étant donné que nous étudions la nature complexe des changements qui se sont produits chez nos patients, je pense qu’il est extrêmement important d’être ouvert à l’examen des différents domaines des caractéristiques moléculaires, puis d’essayer de brosser un tableau d’ensemble et enfin de viser des cibles médicamenteuses raisonnables pour le traitement et les essais thérapeutiques à venir. Je pense donc qu’il faut absolument combiner plusieurs éléments et avoir une vision complémentaire de la cause du problème que nous observons chez nos patients.
Dr Danielle Meadows : Merci à vous deux. Oui. Je voudrais peut-être aborder un instant l’aspect génétique, car je sais, Alain, que vous avez constaté certaines différences dans le génotype de l’haptoglobine, en termes de gravité des symptômes dans certains cas.
Et je pense qu’il y a un lien intéressant avec certains des travaux de Jonas, car l’haptoglobine peut en fait moduler la microglie, ce que Jonas, vous examinez très spécifiquement dans vos IRM et vos TEP. Est-ce exact ? Pouvez-vous nous en dire un peu plus sur la composante de l’activité de la microglie ?
Dr Jonas Bergquist : Oui, tout à fait. Comme je l’ai mentionné précédemment, nous savons que le système nerveux central est censé être plutôt calme en matière d’activation immunitaire dans des conditions normales. Mais lorsque des événements surviennent, lorsque le cerveau subit une agression, lorsque nous avons un traumatisme, lorsque nous avons une infection qui traverse la barrière hémato-encéphalique et commence à activer des éléments dans le système nerveux central, nous assistons à l’activation des cellules microgliales qui sont pour ainsi dire en état de veille. Il s’agit de cellules de soutien, comme les autres cellules gliales, mais lorsqu’elles sont activées, elles commencent à se transformer en cellules qui peuvent migrer dans le système nerveux central et fonctionner comme des cellules immunitaires actives, produisant des cytokines pro-inflammatoires, envoyant également des signaux pour attirer les cellules immunitaires périphériques, traversant la barrière hémato-encéphalique et entrant dans le système nerveux central pour commencer leur action.
Et en ce qui concerne ce type d’activation, l’haptoglobine est sans aucun doute, comme vous l’avez mentionné, un acteur très important, et l’article que nous avons récemment publié avec Alain souligne vraiment que les patients atteints d’EM présentent une version considérable, oui, intéressante de l’haptoglobine, qui joue également un rôle chez les patients atteints de COVID long, les cohortes, je dirais.
De plus, ces schémas d’activation que nous observons chez les microglies pourraient également constituer une cible thérapeutique. Nous pourrions donc potentiellement mettre en place un traitement ciblé pour tenter de neutraliser la suractivation des microglies.
Et cela, dans ce cas précis, conduit à une activation dysfonctionnelle du système immunitaire et à un problème ayant des conséquences à long terme. Nous étudions donc actuellement la possibilité de surveiller l’activation des microglies à l’aide de technologies non invasives, notamment l’imagerie. Nous mettons en place un algorithme spécifique qui cible l’activation des microglies à l’aide de l’IRM, qui est une mesure très non invasive de l’activité cérébrale, pour ainsi dire.
Et nous ciblons spécifiquement les microglies, avec une mesure spécifique et en combinaison avec un traitement plus traditionnel et un peu invasif, mais qui reste relativement simple, ou une évaluation relativement simple avec l’imagerie TEP. La tomographie par émission de positons, où vous avez un ligand qui se lie à une certaine surface cible sur les microglies, vous permet ensuite de suivre cette réaction inflammatoire avec un ligand.
C’est donc ce que nous espérons vraiment, et en fin de compte, nous espérons pouvoir réaliser cet examen uniquement à l’aide d’une IRM, car cela permettrait également une utilisation plus large des IRM dans le monde entier, et ce serait facile et accessible pour une large population de patients. C’est donc ce que nous visons actuellement.
Dr Danielle Meadows : Oui, et j’imagine qu’il y aurait des informations complémentaires très intéressantes, comme celles que vous obtenez avec les scanners. Et puis, en examinant, par exemple, les niveaux d’haptoglobine, ou même les niveaux de FGF-21, je pense que cela peut également moduler les microglies. Et vous avez beaucoup étudié cela, Alain. Avez-vous quelque chose à ajouter à ce sujet, Alain ?
Dr Alain Moreau : J’aimerais ajouter quelque chose au sujet de l’haptoglobine. La découverte repose d’abord sur un article génétique. Nous n’avons donc que deux allèles, le premier ou le deuxième, et lorsqu’ils se combinent, on obtient ce qu’on appelle une variante phénotypique. Or, cela ne peut être déduit simplement en examinant le génome.
Il est impossible de voir ces phénotypes ou ce que nous appelons les protéoformes, un mot complexe qui désigne le fait que l’assemblage de la protéine elle-même, en combinant différemment la chaîne alpha et la chaîne bêta, entraîne un nouveau comportement de la molécule. Ainsi, par exemple, l’haptoglobine 2-2 est beaucoup moins efficace pour détoxifier et éliminer l’hémoglobine.
D’ailleurs, dans cet article, nous utilisons ce que nous appelons la spectroscopie proche infrarouge pour mesurer l’hémoglobine dans le cerveau. Encore une fois, nous sommes très proches du centre d’intérêt de Jonas, et nous avons constaté qu’il y a plus d’hémoglobine dans le sang cérébral. Et comme les personnes ayant l’haptoglobine 2-2 ont une capacité de détoxification moindre.
Et, étonnamment, nous avons constaté que la pire situation, qui altérait également la fonction cognitive, était le 2-1. Intuitivement, on pourrait s’attendre à ce que le 2-1 soit légèrement meilleur que le 2-2, mais ce n’était pas le cas. En effet, en cherchant à comprendre pourquoi le 2-1 était encore pire que le 2-2, nous avons découvert qu’il existait un deuxième acteur appelé LRP 1 soluble, qui fait également partie d’une autre molécule, l’hémopexine, qui est comme un plan B pour détoxifier votre hémoglobine lorsque l’haptoglobine est trop occupée ou n’est pas au niveau qu’elle devrait être.
Votre plan B pour détoxifier votre hémoglobine lorsque l’haptoglobine est trop occupée ou n’est pas au niveau où elle devrait être. Et le LRP-1 doit être ancré à la membrane. Et bien sûr, dans ce cas, il y a plus de soluble. Nous avons donc moins de bons éléments pour faire le travail. Cela explique pourquoi les personnes atteintes d’EM/SFC, ayant le phénotype 2-1 de l’haptoglobine, ont les pires fonctions cognitives, ainsi qu’un MPE plus grave, ce qui est logique.
Et, encore une fois, cette étude est également en lien avec celle de Ron Davis sur les anomalies des globules rouges, affectant la membrane, qui font partie d’un processus conduisant à une hémolyse plus importante et à une libération accrue de cette hémoglobine. L’hémoglobine à l’extérieur des cellules est très toxique.
Donc, à court terme, nous pourrions probablement proposer une perfusion intraveineuse d’haptoglobine recombinante 1-1 afin de réduire l’intensité du MPE chez les personnes très gravement atteintes. Je ne pense pas que cela deviendra une solution pour toutes les personnes souffrant d’EM/SFC.
Tout d’abord, elles sont peu nombreuses, je pense 1-1, et elles se portent beaucoup mieux que celles qui ont la forme 2-1 ou 2-2. Et nous devons également comprendre que, même si cela semble très simple, par exemple, vous êtes 1-1, 2-1 ou 2-2, mais la protéoforme, la variante formant les différents assemblages de protéines, est différente entre les personnes atteintes d’EM et les personnes en bonne santé, qu’elles soient 2-1 ou 2-2, et nous ne savons pas pourquoi.
Il y a donc aussi quelque chose à l’intérieur du corps, à l’intérieur des cellules, qui contribue à cette altération. Il s’agit probablement de modifications post-rationnelles qui peuvent ajouter quelque chose de supplémentaire. Dans ce cas, nous soupçonnons qu’il ne s’agit pas de glycosylation, mais d’autre chose. Donc, encore une fois, si nous comprenons cela, nous pourrions avoir une solution plus précise pour l’individu.
Et, comme vous l’avez également mentionné, le FGF 21. Il s’agit également d’une molécule importante qui n’est pas, je ne pense pas, un facteur causal, mais certainement ce que nous appelons un facteur modificateur de la maladie. Et là encore, en fonction de vos antécédents, que vous souffriez d’EM ou d’EM associée à une FM ou uniquement de fibromyalgie FM, un taux faible ou élevé modifiera votre maladie.
Et la solution que nous pouvons proposer pour normaliser votre FGF 21 sera différente. Encore une fois, nous devons nous en tenir à la médecine de précision pour cette maladie complexe. Il est impossible de trouver une solution miracle pour tout le monde. Je ne pense pas que cela soit possible, car d’un point de vue clinique ou moléculaire, nous pouvons séparer les patients.
Il y a une bonne raison à cela. Et soyez assurés que ce n’est pas pour mettre les gens en danger. Nous ne voulons pas que quiconque se retrouve entre deux chaises. Nous prenons soin de tout le monde, mais parce que nous sommes sensibles à leur sécurité et que nous voulons proposer le traitement le plus efficace possible, nous devons intégrer la médecine de précision.
Dr Danielle Meadows : Absolument. Je pense que c’est tout. C’est une excellente conclusion, vous savez, l’accent mis sur la médecine de précision pour essayer d’améliorer l’état de santé de chacun aussi rapidement et aussi bien que possible. Merci beaucoup à vous deux d’avoir pris le temps de me parler aujourd’hui. Je pense que nous avons eu une discussion très intéressante sur la manière dont vos travaux s’articulent entre eux et avec d’autres recherches menées dans ce domaine.
Je m’arrêterai là. Merci. Merci, Danielle. Merci, Danielle. Merci, Alain.