Entretien avec Chris Armstrong, PhD, et Wenzhong Xiao, PhD : transcription
Dr Meadows : Bonjour à tous et merci d’écouter notre entretien aujourd’hui. Je suis le Dr Danielle Meadows, vice-présidente des programmes de recherche et des opérations de l’OMF, et je suis aujourd’hui accompagnée du Dr Chris Armstrong, directeur de notre collaboration EM/SFC à Melbourne, et du Dr Wenzhong Xiao, directeur de notre centre de recherche informatique sur les maladies complexes.
Pour rappel, dans cette série de rencontres, je m’entretiens avec nos directeurs dans le but d’avoir une vue d’ensemble et d’établir des liens entre les différents domaines de recherche dans lesquels ils sont spécialisés. Chris, je vais commencer par vous aujourd’hui. Pouvez-vous nous donner un bref aperçu de votre hypothèse sur l’EM/SFC ?
Dr Armstrong : Oui, je peux vous donner une brève hypothèse. En fait, nous avons plusieurs idées différentes sur les causes de l’EM/SFC, mais d’une manière générale, notre point de départ est de réfléchir aux symptômes dont souffrent les patients et aux découvertes que nous avons faites dans ce domaine, et à la manière dont ces deux éléments peuvent s’articuler.
D’une manière générale, nous réfléchissons à l’efficacité énergétique ou à l’efficacité avec laquelle l’ATP peut être produit. Et quand je dis cela, les gens pensent immédiatement aux mitochondries. Donc, la façon dont les mitochondries fonctionnent, leur efficacité, leur capacité à produire de l’énergie, des molécules d’ATP. Mais beaucoup de facteurs entrent en jeu dans l’efficacité d’un processus.
Et si vous considérez le corps humain comme une voiture, vous avez les mitochondries, qui peuvent être comparées au moteur. Mais vous avez aussi des carburants, non ? Les mitochondries ont donc besoin d’un substrat pour pouvoir produire de l’énergie. Et ces carburants sont fournis par la circulation sanguine. Il ne s’agit pas seulement des substrats que vous consommez dans votre alimentation, qui passent par votre intestin et entrent dans la circulation sanguine. Il s’agit également d’oxygène. Et il ne s’agit pas seulement de fournir des carburants à ces tissus, mais aussi d’éliminer les sous-produits de ces carburants. Donc, les gaz d’échappement et autres.
Et donc, si vous considérez cette combinaison de facteurs dans son ensemble, vous commencez à comprendre que les problèmes intestinaux, les problèmes de circulation sanguine, l’inefficacité mitochondriale, tout cela conduit à une sorte d’inefficacité générale ou à un système de production d’énergie inefficace, en combinaison avec le fait que vous avez des comorbidités ou des choses comme des activations immunitaires ou une libération inappropriée d’adrénaline pour le POTS et le SAMA, ce genre de situations qui produisent ou utilisent, pardon, je devrais dire beaucoup d’ATP rapidement, hors du contrôle des patients. Ainsi, lorsque les patients marchent, ils pensent aux muscles et aux éléments qui utilisent l’ATP pour consommer de l’énergie d’une manière qu’ils peuvent contrôler. Mais il y a évidemment des éléments hors de leur contrôle qui consomment également de l’énergie.
Nous pensons donc que cette combinaison de facteurs, qui interagissent entre eux, aboutit généralement à un système énergétique ou à un système inefficace sur le plan énergétique, avec des éléments supplémentaires qui alourdissent et réduisent le profil énergétique général de cette population de patients. C’est à peu près tout ce que je peux dire pour donner un aperçu général de cette hypothèse.
Dr Meadows : C’est parfait. Merci. Je vais maintenant me tourner rapidement vers vous, Wenzhong, dans le domaine des connexions, car vous en faites évidemment beaucoup en tant que spécialiste en informatique. Vous examinez différentes sources de données. Vous pourriez peut-être nous donner un aperçu de votre hypothèse sur la maladie en vous basant sur la vue d’ensemble que vous avez.
Dr Xiao : Oui. Merci. Je pense que Chris a mentionné l’une de ces hypothèses très intéressantes, avec laquelle je suis d’accord. C’est également ce que nous avons étudié, d’un point de vue informatique. Nous avons examiné les biopsies musculaires de patients et identifié certains de ces problèmes potentiels observés chez les patients. Nous effectuons actuellement des vérifications en collaboration avec d’autres groupes afin de déterminer si la modulation de ces points, comme Chris l’a élégamment souligné, pourrait réellement aider les patients.
C’est donc une partie de notre travail informatique. Les deux autres parties que j’aimerais mentionner sont un peu plus difficiles à étudier. La première concerne le système immunitaire. Vous avez peut-être déjà discuté avec certains des groupes que vous connaissez, il existe plusieurs causes potentielles de perturbation de ce système.
Actuellement, nous collaborons avec l’un des groupes du NIH pour examiner un aspect particulier de cette question. Et là encore, il s’agit de déterminer si la modulation de ce système, par exemple dans des modèles de maladie, pourrait potentiellement restaurer le système immunitaire. Le troisième élément est, à mon avis, le plus difficile, à savoir le système nerveux central. En effet, il est très difficile d’étudier le système nerveux central des patients. Les données dont nous disposons à ce jour, par exemple celles issues du séquençage du génome complet par le groupe de Mike Snyder à Stanford, indiquent une implication potentielle du système nerveux central.
Et nous essayons toujours de déterminer s’il existe des moyens d’explorer le système nerveux central. En résumé, je dirais que ce sont probablement les trois systèmes sur lesquels travaillent de nombreux chercheurs, soit individuellement, soit en combinaison. Et nous collaborons avec eux pour étudier cette question d’un point de vue informatique.
Dr Meadows : C’est formidable. Merci, Wenzhong. Dans le cadre de vos travaux, vous avez réussi à rassembler des sources de données disparates et à aboutir à certaines des conclusions informatiques dont vous parlez. Je voudrais donc prendre un instant pour établir des liens entre vos travaux et certaines des études humaines que vous menez, Chris.
Je vais lancer une ou deux idées ici et là, mais je vous laisse ensuite prendre le relais. Revenons-en à ce dont vous parliez au début, Wenzhong. Je crois que vous avez mentionné l’examen d’échantillons musculaires et que vous avez publié un article sur les dérèglements métaboliques communs entre l’EM/SFC et la COVID longue.
Et je sais, Chris, que vous avez également publié des articles sur l’analyse des profils métaboliques pour différencier l’EM/SFC dans le cadre d’une approche diagnostique. Nous pourrions donc commencer par là, parler de vos liens dans le domaine métabolique, puis passer à autre chose. L’un ou l’autre d’entre vous peut prendre la parole.
Dr Armstrong : Oui. D’accord. Donc, l’un ou l’autre ! Oui, je pense que vous savez, nos deux groupes et, je suppose, les différents groupes des centres soutenus par l’Open Medicine Foundation, nous avons probablement un intérêt général pour le métabolisme, je dirais que c’est assez cohérent dans l’ensemble et je pense que ce que nous avons découvert, et je suppose, identifié, ce sont, je suppose, les changements ou les altérations des acides aminés, les changements lipidiques, car ces deux types de composants semblent se démarquer, du moins de notre point de vue, d’une manière générale. Et cela a été le cas dans plusieurs études différentes dans ce domaine. Donc, essayer de les comprendre comme des combustibles, je suppose, mais il y a aussi d’autres rôles sur lesquels ils s’appuient, ce qui est une stratégie importante pour nous pour aller de l’avant.
Le travail que nous avons accompli pour tenter d’identifier des biomarqueurs ou des diagnostics se poursuit. Et comme vous le savez, l’Open Medicine Foundation a également lancé l’étude Bioquest. Tout cela s’inscrit donc dans une démarche visant à établir un diagnostic différentiel et à déterminer si nous pouvons, sans connaître le mécanisme lui-même, utiliser de grandes quantités de données et l’apprentissage automatique ou d’autres outils d’IA pour différencier ou isoler l’EM, en utilisant ces outils pour voir efficacement des choses que nous ne pouvons pas voir à l’aide de nos modèles statistiques standard ou des outils statistiques standard que nous utilisons, et en créant quelque chose qui n’est peut-être pas si évident.
C’est donc l’idée qui sous-tend certains des projets de mégadonnées que nous menons. Il s’agit en fait d’essayer de contourner le processus habituel qui mène à la biologie et, pardon, au diagnostic et aux traitements, qui consiste généralement à identifier d’abord le mécanisme pathologique. Je pense que c’est vraiment important, car nous menons des recherches pour tenter de découvrir ce mécanisme pathologique, mais je pense qu’il est également très important de mener d’autres études pour tenter d’identifier des moyens de contourner la nécessité de le comprendre afin d’obtenir plus rapidement des résultats pour les patients.
Dr Meadows : Oui. Il s’agit en quelque sorte de travailler en parallèle plutôt qu’en série afin d’avancer le plus rapidement possible.
Dr Armstrong : Oui, exactement.
Dr Meadows : Wenzhong, avez-vous quelque chose à ajouter à ce sujet ?
Dr Xiao : Oui, je voudrais simplement dire que je suis d’accord avec ce qu’a dit Chris, et que son groupe a mené plusieurs études très intéressantes dans ce domaine.
Comme vous l’avez mentionné précédemment, nous avons réalisé une modélisation informatique des muscles des patients et nous avons constaté certains changements. Mais, comme Chris l’a déjà mentionné, ceux-ci correspondent aux conclusions de son groupe. La question suivante serait donc de savoir comment nous pouvons potentiellement corriger cela. Dans la publication que vous avez mentionnée, nous avons pensé examiner spécifiquement les compléments alimentaires.
La raison est simplement que les compléments alimentaires ne nécessitent pas l’autorisation de la FDA. Le problème avec les compléments alimentaires est leur efficacité par rapport à leur innocuité, ce que nous savons tous, car nous les prenons généralement par voie orale. Et pour qu’ils soient efficaces, il faut les administrer au bon tissu et à la bonne dose, ce qui nécessite des développements supplémentaires. Donc, jusqu’à présent, ce que nous avons entendu, c’est qu’environ la moitié des patients qui m’ont écrit ont déclaré que ce complément alimentaire particulier les avait aidés, mais il y en a toujours la moitié qui ont déclaré que cela ne fonctionnait pas.
Nous essayons donc de déterminer s’il s’agit d’un problème de dosage ou si nous devrions plutôt essayer de le moduler. Comme l’a mentionné Chris, par exemple, en améliorant le métabolisme des acides aminés ou le métabolisme des lipides à l’aide d’autres molécules. Mais lorsque nous utilisons certaines de ces autres molécules plus puissantes, nous entrons dans le domaine des médicaments sur ordonnance, ce qui nécessite évidemment des essais cliniques. Je sais que c’est ce que l’Open Medicine Foundation prévoit activement de faire.
Dr Meadows : Je pense que vous soulevez un point important, à savoir que tout le monde ne réagit pas à ces traitements, ce qui nous amène tout naturellement à parler de médecine de précision. Vous avez tous deux travaillé dans ce domaine et vous continuez à le faire. Wenzhong, vous avez déjà parlé de l’enquête TreatME, menée par la patiente et chercheuse Martha Ecky, et vous avez pu analyser les données issues des réponses des patients et mettre en évidence certains groupes basés sur les symptômes, où les patients réagissaient différemment à différents médicaments, ce qui vous a permis de définir quatre sous-groupes basés sur les symptômes.
Et je sais que Chris, de votre côté, vous travaillez sur cet essai thérapeutique personnalisé et sur d’autres projets dans le domaine de la médecine de précision, où vous utilisez de manière similaire le tableau clinique pour remonter jusqu’au niveau moléculaire et essayer de déterminer quels pourraient être les indicateurs pronostiques utilisables en médecine de précision. Je pense donc qu’il y a un certain potentiel de synergie dans ce travail. Je vais donc peut-être ouvrir le débat à ce sujet.
Dr Armstrong : Oui, tout à fait ! Ce domaine est, là encore, un moyen d’essayer de contourner cet obstacle que représente la méconnaissance du mécanisme pathologique central. Et je pense que cette maladie pourrait très bien être hétérogène. Elle est définie par un ensemble de symptômes. Et comme elle n’est pas définie par une pathologie en soi, nous ne pouvons pas être sûrs qu’il s’agisse d’une seule et même pathologie. Je ne dis pas que ce n’est pas le cas, mais il s’agit plutôt de savoir comment vous envisagez ou concevez les études dans lesquelles vous pourriez examiner les deux, vous savez, vous pourriez examiner s’il s’agit de pathologies distinctes ou de choses distinctes chez différents individus présentant des symptômes similaires, ou s’il s’agit d’une seule et même pathologie.
Réfléchir à cela permet en quelque sorte de caractériser les patients, peut-être leur réponse à différents traitements, et de se demander si l’on pourrait utiliser ces informations pour déterminer la réponse, les améliorations réelles, puis éventuellement les médicaments et leurs mécanismes qui se recoupent. Si l’on constate que certains sous-ensembles de traitements différents sont capables de fonctionner ou d’agir sur différentes zones du corps, voire sur les mêmes zones,
Si certains sous-ensembles de traitements différents sont capables de remplir ce type de fonction ou d’agir sur différentes zones du corps, alors vous cherchez à voir si cela peut être un mécanisme autour de cela. Donc, nous travaillons en quelque sorte à rebours, comme vous le dites. Mais je pense qu’il y a beaucoup de choses passionnantes dans ce domaine. Nous n’avons pas encore effleuré la surface de ce qui serait possible dans ce domaine. Je pense que l’enquête TREATME était excellente, fournissant vraiment des données à grande échelle pour vous donner des chiffres et des idées sur ce que les patients ont peut-être essayé et comment cela a pu les affecter.
C’est le genre de domaine dans lequel vous souhaitez vous lancer. Tout ce que nous ajoutons en plus à certains de nos travaux actuels, c’est la collecte de fluides biologiques parallèlement à ce processus et une approche plus prospective que rétrospective dans le cadre de ces études. Mais en substance, oui, je pense que cela mènera à une compréhension similaire, qui consiste à essayer d’utiliser de grandes quantités de données provenant d’individus sur la base des interventions. Ils essaient déjà naturellement de voir si nous pouvons mieux comprendre la biologie de leur maladie, mais aussi si vous pouvez prédire une multitude de traitements différents qui pourraient être utiles pour les individus. Je pense qu’il n’y a que quelques groupes, à ma connaissance, dans tout ce domaine qui cherchent à faire ce genre de travail pour prédire les traitements qui seraient utiles à chaque patient.
Et oui, je pense que c’est évidemment un domaine très important à explorer, surtout avec l’arrivée et l’accessibilité croissante de technologies telles que l’IA générative et ses capacités à faire des prédictions et à comprendre des ensembles de données très complexes, qui peuvent être incomplets ou contenir toutes sortes d’informations différentes, afin de leur donner un sens.
Oui. Je pense donc que c’est un domaine qui présente un grand potentiel. C’est ce que je dirais.
Dr Xiao : Oui, je suis d’accord.
Dr Meadows : Oui. Et je pense, Wenzhong, que dans ce domaine, avec certaines des analyses plus axées sur les réseaux que vous effectuez, vous êtes également en mesure d’apprendre de maladies similaires et éventuellement d’obtenir des informations utiles sur des symptômes spécifiques associés à l’EM/SFC et sur ce qui pourrait être plus efficace pour ces symptômes.
Il s’agit donc, vous savez, d’examiner le régime de traitement combiné plutôt que, comme vous l’avez dit, Chris, de trouver une seule chose qui va résoudre le problème central sur lequel nous devons encore nous concentrer pleinement.
Dr Xiao : Oui, je suis d’accord. Je suis tout à fait d’accord avec ce que Chris a dit, à savoir que dans un monde idéal, nous serions en mesure de trouver un traitement particulier qui aiderait un patient particulier.
Je pense que ce serait, vous savez, l’objectif commun que chaque groupe du réseau de recherche de l’Open Medicine tente d’atteindre. Mais vous avez également soulevé un point intéressant, à savoir qu’une combinaison serait peut-être également une option à envisager. Nous savons qu’il existe un certain nombre de maladies qui sont actuellement traitées efficacement à l’aide de certaines de ces combinaisons thérapeutiques.
C’est donc certainement un élément à prendre en considération dans l’utilisation, par exemple, de certains de ces outils d’apprentissage automatique basés sur l’IA. C’est quelque chose que nous devrions envisager.
Dr Meadows : Très bien. Je pense que je vais conclure ici. Merci beaucoup à vous deux d’avoir pris le temps de discuter des liens entre vos recherches. C’est toujours formidable d’avoir des discussions intéressantes. Encore merci.
Dr. Xiao : Merci.
Dr. Armstrong : Merci, Danielle.