Une étude par biopsie musculaire pour comprendre les mécanismes moléculaires du malaise post-effort

Transcription de la vidéo

Dr. Meadows : Bonjour à tous et bienvenue dans cette série d’entretiens avec les directeurs de l’Open Medicine Foundation que nous partagerons avec vous tout au long de notre mois de novembre du triplement des dons. Je suis la Dre Danielle Meadows, vice-présidente de la recherche et des opérations de l’OMF, et cette semaine, pour commencer, je suis ravie d’être en compagnie du directeur de notre Collaboration Ronald G. Tompkins de Harvard sur l’EM/SFC, le Dr David Systrom.

En guise de brève introduction, le centre du Dr Systrom se concentre sur la compréhension des mécanismes qui sous-tendent l’EM/SFC, la COVID longue et d’autres maladies chroniques complexes, avec un accent particulier sur le malaise post-effort, puis sur la recherche de nouveaux et meilleurs traitements afin d’améliorer les soins aux patients. Bienvenue donc au Dr Systrom.

Dr. Systrom : Merci, Danielle, de m’avoir invité.

Dr. Meadows : Aujourd’hui, j’aimerais discuter avec vous de l’une de vos études qui tente de comprendre le malaise post-effort, l’étude sur les biopsies musculaires. Pour commencer, pouvez-vous nous donner une vue d’ensemble de la raison d’être et le contexte de ce projet ?

Dr. Systrom : Bien sûr. Je pense que, comme le savent de nombreuses personnes dans l’auditoire, le malaise post-effort est l’une des caractéristiques principales de l’EM/SFC. Il s’agit d’une caractéristique distincte qui permet de différencier cliniquement d’autres formes de fatigue et d’intolérance à l’effort, par exemple.

Le malaise post-effort est donc un élément caractéristique, en fait, nécessaire au diagnostic de l’EM/SFC. Ce que les patients nous disent en consultation, c’est que s’ils en font trop à une occasion, et en général il s’agit d’activité physique, mais il peut aussi s’agir d’un excès cognitif ou même émotionnel, ils en paieront le prix plus tard, et ce plus tard, c’est généralement 12, 24 ou 48 heures plus tard.

Le MPE sévère est souvent décrit comme un crash et il peut persister pendant des jours, des semaines et même des mois. Il s’agit donc à nouveau d’un trait caractéristique de la maladie et nous pensons que son étude servira plusieurs objectifs. L’un d’eux est de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, ce qui déclenche réellement tous les symptômes, y compris l’intolérance à l’effort, chez ces patients.

Mais il s’agit également d’un symptôme très invalidant. Il est donc extrêmement important pour les patients de mieux comprendre ce symptôme et ce qui le détermine sur le plan physiologique, et d’espérer qu’en fin de compte, nous puissions orienter la thérapie vers le MPE, le malaise post-effort, et améliorer l’état des patients.

Cette étude particulière est conçue pour déterminer, d’un point de vue physiopathologique, les causes du malaise post-effort. Nous avons plusieurs angles, plusieurs approches différentes, avec des biomarqueurs, des biomarqueurs sanguins et des biopsies musculaires pour tenter de mieux comprendre le malaise post-effort.

L’une des choses qui a piqué notre intérêt dans tout cela a été notre test d’effort cardio-pulmonaire invasif au Brigham, que nous faisons depuis plus de six ou sept ans dans l’EM/SFC, et bien sûr, plus récemment, dans la COVID longue. Ce que nous avons découvert, c’est qu’il existe certaines anomalies vasculaires, des anomalies vasculaires apparentes, chez les patients atteints d’EM/SFC et de COVID longue.

Elles semblent être partagées de manière disproportionnée chez les femmes, où nous avons des preuves de défaillance de précharge ou d’insuffisance de précharge, c’est-à-dire de faibles pressions alimentant le cœur droit lors d’un entraînement à vélo en position verticale. En outre, dans un sous-ensemble de patients, en particulier chez les femmes, l’extraction d’oxygène par le muscle est altérée lors de l’exercice maximal.

Il existe deux écoles de pensée sur ce qui pourrait être à l’origine de ce phénomène d’échelle. L’une est une anomalie vasculaire, très similaire à la défaillance de précharge, où nous avons une prévalence très élevée de ce que l’on appelle la neuropathie des petites fibres que nous diagnostiquons par une biopsie de la peau.

Les nerfs à petites fibres sont des médiateurs de la douleur, par exemple, mais nous avons aussi découvert plus récemment qu’ils jouent un rôle majeur dans la fonction autonome, notamment dans le tonus des vaisseaux sanguins et donc dans le flux sanguin pendant l’exercice. L’une des hypothèses est donc que ce qui affecte les patients pendant l’exercice, et le malaise post-effort, c’est cette fonction vasculaire altérée, la fonction neurovasculaire, où le flux sanguin n’est pas dirigé de manière appropriée vers le muscle qui fait l’exercice, et plus particulièrement vers les mitochondries du muscle qui fait l’exercice.

C’est donc une théorie selon laquelle l’altération de l’extraction de l’oxygène et des phénomènes tels que la fatigue, le brouillard cérébral, les étourdissements et même le MPE, est une anomalie du flux sanguin liée au système nerveux autonome. Mais la deuxième possibilité, qui a pris de l’ampleur au cours des huit ou neuf derniers mois grâce à nos travaux et à ceux de certains collaborateurs d’Amsterdam, est que la mitochondrie musculaire pourrait jouer un rôle dans l’altération de l’extraction de l’oxygène.

Ainsi, avec le CPET invasif, qui implique un embout buccal et une carte métabolique, ainsi qu’un cathéter de l’artère pulmonaire et un cathéter de l’artère radiale, il est possible de démontrer l’altération de l’extraction de l’oxygène par le muscle. Nous pouvons démontrer que l’extraction d’oxygène par le muscle est altérée, mais nous ne pouvons pas vraiment faire la différence entre les anomalies du flux sanguin et le dysfonctionnement mitochondrial, le dysfonctionnement mitochondrial intrinsèque.

Cette étude vise donc à répondre à cette question. Lorsque nous voyons, le plus souvent, une femme atteinte d’EM/SFC ou de COVID longue, qui présente un malaise post-effort, s’agit-il d’un problème mitochondrial dans le muscle ? S’agit-il d’une anomalie de la circulation sanguine ou des deux ? Cette étude de biopsie musculaire vise à répondre à cette question.

Le protocole est donc assez simple. Le premier jour, ils subissent une prise de sang de base, nous envoyons du plasma pour la protéomique à SomaLogic, nous envoyons du plasma à un collaborateur à Montréal, Alain Moreau, qui fait de la transcriptomique, et nous faisons de la métabolomique à Metabolon.

Il y aura donc toute une série de biomarqueurs sanguins qui seront prélevés à la fois le premier jour et le huitième jour, qui est le dernier jour de l’étude. L’autre chose que nous faisons le premier jour est une biopsie musculaire. Elle est congelée afin que nous puissions interroger les mitochondries vivantes plus tard.

Tout ce qui est fait le premier jour, c’est donc une biopsie musculaire effectuée par l’un de nos intervenants et le sang, qui est du plasma pour les données omiques que je viens de mentionner. En outre, nous envoyons du sang total au Dr Maureen Hanson à Cornell pour l’interrogation des cellules mononucléaires du sang périphérique, ce qui peut nous donner des indications supplémentaires sur la fonction mitochondriale, par exemple.

Ainsi, le septième jour, les participants reviennent et font des exercices semi-épuisants. Il ne s’agit pas d’un exercice trop lourd, mais ce que nous essayons de faire, c’est de précipiter un peu le MPE le jour suivant. Bien entendu, nos patients en sont conscients. Il s’agit d’un test d’effort cardio-pulmonaire non invasif.

Nous créons délibérément une charge de travail peu intense, ce qui signifie qu’ils font environ deux fois plus d’exercice que lors d’un CPET invasif cliniquement indiqué. Là encore, le but est d’augmenter un peu la charge d’exercice et de précipiter le MPE le lendemain. Et le jour suivant, ils reviennent pour les mêmes choses que le jour de référence. Une autre biopsie musculaire à l’aiguille, congelée, est envoyée à nos collaborateurs et à toutes les données omiques véhiculées par le sang.

Ainsi, sur la base du CPET invasif initial, nous déterminons que tous les patients, par définition, et c’est un critère d’inclusion, présentent le phénomène clinique du MPE. La moitié des patients ont une mauvaise extraction d’oxygène au moment du maximum d’exercice et l’autre moitié n’en a pas.

Nous posons donc la question suivante : l’identification d’une mauvaise extraction d’oxygène par le CPET invasif enrichit-elle la possibilité d’un dysfonctionnement mitochondrial ?

Dr. Meadows : Oui, c’est vrai. C’est excellent. C’est très bien. Vous avez couvert certaines de vos hypothèses concernant ce travail et relié le dysfonctionnement vasculaire au dysfonctionnement mitochondrial. Il sera également très intéressant de disposer d’un groupe de comparaison sans malaise post-effort et de voir quelle est la différence. Il s’agit donc d’un travail très intéressant. Pouvez-vous nous parler un peu de la manière dont les résultats pourraient être traduits en pratique clinique à l’avenir ?

Dr. Systrom : Oui. Donc, du moins dans l’état actuel des choses, le traitement du dysfonctionnement neurovasculaire est très différent du traitement du dysfonctionnement mitochondrial intrinsèque. Il existe une organisation nationale, la Mitochondrial Medicine Society, qui émet des recommandations sur le traitement des formes génétiques de la myopathie mitochondriale.

Mais le traitement de la dysrégulation neurovasculaire est un animal différent, du moins dans l’état actuel des connaissances. Il s’agit en grande partie de cette neuropathie autonome à petites fibres que nous avons traitée activement avec des médicaments hors AMM, tels que la pyridostigmine ou Mestinon, qui est un médicament approuvé par la FDA pour la Myasthenia Gravis.

Quoi qu’il en soit, la question initiale était de savoir comment créer une médecine de précision dans le traitement de la dysrégulation neurovasculaire individuelle par rapport au dysfonctionnement mitochondrial. À l’heure actuelle, il s’agit d’animaux très différents, pour ainsi dire.

Dr. Meadows : Oui, c’est vrai. Il semble donc que si vous trouvez les liens que vous vous attendez à trouver dans cette étude entre le dérèglement vasculaire et le dysfonctionnement mitochondrial, vous pourriez être en mesure d’orienter les traitements à l’avenir en utilisant simplement le CPET invasif que vous utilisez déjà en clinique. Cela vous semble-t-il correct ?

Dr. Systrom : C’est exactement ça.

Dr. Meadows : C’est formidable. Souvent, lorsque l’on parle d’EM/SFC, et plus particulièrement de MPE, on pense automatiquement à un CPET de deux jours. Dans cette étude, pourquoi n’utilisez-vous qu’une journée de CPET et en quoi cela diffère-t-il d’un CPET de deux jours ?

Dr. Systrom : C’est vrai. Le CPET de deux jours, mis au point par Betsy Keller et Ithaca, est une modalité utile. Il est non invasif et semble identifier de manière raisonnablement fiable au moins certaines manifestations physiologiques du MPE. L’idée est donc d’effectuer le premier test d’effort et d’obtenir une VO2 max et un seuil anaérobie non invasif, puis de le répéter le lendemain lorsque le patient souffre de MPE et de pouvoir quantifier une diminution du pic de VO2 et une diminution du seuil anaérobie.

Nous pensons qu’il s’agit là d’une plongée plus profonde dans la pathophysiologie de ce qui pourrait être à l’origine de ces deux phénomènes. Ainsi, la diminution du pic de V02 et du seuil anaérobie au deuxième jour peut être due à une dysrégulation neurovasculaire ou à un dysfonctionnement mitochondrial nouvellement acquis ou aggravé, peut-être dans le cadre d’une inflammation précipitée par la première séance d’exercice.

Ainsi, notre intervention par l’exercice et l’étude du patient le lendemain constituent une plongée plus profonde dans la pathophysiologie de ce que le docteur Keller a observé.

Dr Meadows : Oui. D’une certaine manière, le CPET de deux jours est un moyen de diagnostiquer le MPE, mais dans ce cas, vous utilisez le CPET pour induire le MPE et ensuite examiner plus en détail le mécanisme moléculaire sous-jacent en utilisant la protéomique et la métabolomique et toute l’analyse musculaire. Est-ce exact ?

Dr Systrom : C’est tout à fait exact.

Dr Meadows : D’accord, très bien. Pour terminer, j’aimerais savoir à quel stade en est l’étude. Y a-t-il des observations que vous pouvez partager à ce stade ?

Dr Systrom : Bien sûr. Avec l’aide de l’équipe, qui comprend Johanna, Shreya et d’autres, nous avons réalisé huit biopsies musculaires pour un nombre total prévu de 50 patients. Nous sommes donc sur la bonne voie. Nous en avons deux autres à venir dans la semaine ou les deux semaines à venir, et tout cela s’est déroulé au cours du mois dernier. Nous avons donc lancé le projet avec nos collaborateurs, en recevant les échantillons que j’ai mentionnés. Cela a pris un peu de temps pour s’organiser, mais c’est maintenant un chemin bien balisé et nous sommes sur la bonne voie.

Dr. Meadows : C’est très intéressant. Cela fait plaisir à entendre. Sur ce, je vais conclure cette brève interview. Merci beaucoup de m’avoir rejoint, docteur Systrom.

Dr Systrom : Merci, Dr Meadows. Ce fut un plaisir.