Entretien avec les directeurs de l’OMF : transcription
Dr Meadows : Bonjour à tous et merci de nous écouter aujourd’hui. Je suis le Dr Danielle Meadows, vice-présidente des programmes de recherche et des opérations de l’OMF, et je suis aujourd’hui accompagnée de tous les directeurs de nos centres de recherche. Nous avons donc le Dr Ron Davis de Stanford, le Dr Jonas Bergquist d’Uppsala, le Dr Wenzhong Xiao qui dirige notre équipe informatique, le Dr David Systrom de Harvard et le Dr Alain Moreau de Montréal. Nous espérons que notre ami australien, le Dr Chris Armstrong, pourra se joindre à nous à un moment donné, même si le décalage horaire rend la tâche un peu difficile.
Le modèle de recherche collaborative de l’OMF vise vraiment à rassembler vos différents domaines d’expertise, dans le but de résoudre cette maladie complexe touchant plusieurs systèmes. Je tiens donc à vous souhaiter la bienvenue à tous et à vous remercier d’avoir pris le temps de participer à la table ronde d’aujourd’hui. Cette discussion conclut une série d’entretiens que j’ai menés avec vous tous, dans le but d’avoir une vue d’ensemble et d’établir des liens entre toutes vos recherches.
Cette interview sera donc un peu moins structurée que certaines de mes autres rencontres avec vous, car je souhaite me concentrer sur votre discussion et vous laisser décider de la direction que nous allons prendre. Mais je vais commencer par vous donner une piste de réflexion, et nous partirons de là. Donc, alors que nous réfléchissons à toutes vos hypothèses générales sur la maladie et à la manière dont elles s’articulent entre elles, j’aimerais que chacun d’entre vous commente la manière dont sa théorie explique la variabilité et la présentation des symptômes. Jonas est l’un de nos directeurs qui possède une expérience clinique, vous pourriez peut-être commencer par cela.
Dr Bergquist : Oui. Merci, Danielle. Je suis très heureux d’être parmi vous aujourd’hui. Comme nous en avons déjà discuté lors de vos entretiens avec certains d’entre nous, nous avons tous des points de vue différents et des perspectives différentes en fonction de notre parcours, de ce que nous avons observé auparavant, etc.
Et je pense que ce que nous constatons clairement, c’est que, puisque nous étudions une maladie et des complications touchant plusieurs organes comme l’EM et la COVID longue, nous devons dans une large mesure unir nos forces à partir de toutes ces perspectives différentes. Mais bien sûr, je pense que ce qui est important, c’est que nous nous concentrions beaucoup sur les symptômes signalés ou les symptômes les plus graves signalés par les patients.
Et, euh, il y a plusieurs choses à aborder. Je veux dire, bien sûr, le domaine neurologique, puisque je viens du domaine neurologique, je veux bien sûr en parler, mais je pense que la neurocognition et les problèmes liés aux fonctions neurocognitives et mnésiques, ainsi que le brouillard cérébral, comme le signalent de nombreux patients, sont parmi les symptômes les plus graves et ceux qui affectent le plus la qualité de vie des patients. Je pense que c’est quelque chose que nous devons examiner, bien sûr. Mais cela dit, je suis tout à fait d’accord pour dire que nous devons aborder cette maladie sous différents angles et examiner ce qui pourrait être le facteur commun derrière toutes ces implications, tous ces symptômes et tous les différents organes. Et oui, je vais m’arrêter là et laisser la parole à quelqu’un d’autre.
Dr Meadows : David, en tant qu’autre clinicien du groupe, souhaitez-vous faire un commentaire ?
Dr Systrom : Bien sûr, je rejoins tout ce que Jonas vient de dire. En tant que clinicien, comme suggéré, je suis intrigué et de plus en plus impressionné par ce que nous avons pu accomplir en tant que groupe, du moins pour moi, au cours de la dernière décennie, à savoir faire reconnaître l’EM et, par la suite, la COVID longue comme de véritables maladies organiques. Ainsi, lorsque j’ai commencé à exercer dans ce domaine et dans celui de l’exercice physique, je voyais beaucoup de patients qui venaient me consulter avec des symptômes classiques : épuisement, malaise post-effort, sommeil non réparateur, brouillard cérébral et intolérance orthostatique, et même essoufflement en tant que pneumologue.
Mais ils avaient défié un diagnostic classique. Beaucoup d’entre eux, sinon tous, avaient été confrontés à de multiples spécialistes et sous-spécialistes, qui avaient dépensé littéralement des millions de dollars, des fonds précieux destinés aux soins de santé, dans des tentatives de diagnostic inefficaces, sans aboutir à un traitement efficace.
Et je pense que ce que j’ai vu évoluer au cours de la dernière décennie, c’est qu’avec l’aide de ce groupe et de tout ce que chacun apporte, nous reconnaissons désormais l’EM comme un diagnostic organique. Ce n’est pas simplement dans la tête du patient. Ce n’est pas quelque chose dont ils peuvent se débarrasser simplement en allant à la salle de sport et en s’entraînant sans aucune aide.
C’est donc une chose réelle et organique. Nous aborderons certains des biomarqueurs que ce groupe a contribué à découvrir. C’est différent du déconditionnement, c’est différent d’une maladie purement psychiatrique. Cela mérite donc d’être reconnu comme tel. Et puis, d’autre part, en tant que cliniciens, nous avons trouvé de plus en plus de preuves que certains médicaments réutilisés, approuvés par la FDA, ont commencé à soulager les symptômes. Donc, euh, cela a été très gratifiant au cours de la dernière décennie d’être témoin de tout cela.
Dr Meadows : Merci David. Et peut-être, vous savez, en ce qui concerne la variation dans la présentation des symptômes, je pense que vous avez parlé un peu de la façon dont vous observez des choses différentes dans le domaine vasculaire avec une insuffisance de précharge par rapport à, vous savez, une extraction d’oxygène altérée et ce genre de choses, et vous pourriez peut-être commenter brièvement comment cela est lié à la différence dans la présentation des symptômes.
Dr Systrom : Bien sûr ! Je pense que ce que vous dites, Danielle, c’est qu’il existe très probablement des sous-groupes de patients au sein des communautés EM et COVID longue. Tout le monde n’est pas pareil, même s’il peut y avoir beaucoup de pathophysiologies communes et de symptômes qui se recoupent.
Et je pense sincèrement qu’aucun d’entre nous ne connaît la réponse exacte à la question de savoir ce qui cause quels symptômes chez chaque patient. Cela peut varier d’un patient à l’autre, mais non, j’ai abordé ces maladies avec une certaine expertise, à savoir l’épreuve d’effort cardiopulmonaire invasive.
Et ce que nous avons découvert, qui relèverait de la catégorie des maladies organiques, c’est une preuve irréfutable d’un relâchement inapproprié des vaisseaux sanguins. Du côté veineux, nous appelons cela une insuffisance de précharge, et probablement du côté artériel également, du moins chez certains patients où le flux sanguin n’est pas dirigé de manière appropriée vers le muscle qui fait l’effort et peut-être vers d’autres organes. Il s’agit donc de l’apport en oxygène et de son absorption finale lors de son utilisation. Et nous faisons de plus en plus de découvertes dans ce domaine.
Dr Meadows : Très bien. Merci. Ron, je pense que vous avez manifestement un point de vue un peu particulier sur cette maladie. Souhaitez-vous faire quelques commentaires à ce sujet, notamment sur les sous-groupes, les différences de symptômes et autres aspects similaires ?
Dr Davis : Eh bien, nous essayons vraiment de trouver une hypothèse qui ait du sens. Et pour tester cette hypothèse, nous sommes passés de la simple mesure des paramètres à la collecte de données sur les patients. Une chose qui semble cohérente dans ce domaine est la collaboration avec Robert Phair et Chris Armstrong, qui a également été un peu impliqué dans ce projet. Il s’agit du shunt de l’itaconate, une voie métabolique connue depuis peu, par laquelle les métabolites sont retirés du cycle de Krebs, où est générée la majeure partie de l’énergie ATP, et détournés afin qu’ils ne soient plus disponibles. Cela réduit donc fondamentalement la capacité à produire de l’énergie, ce qui explique pourquoi les personnes se sentent fatiguées.
Cela se produit avec n’importe quelle infection. Lorsque vous avez une infection, vous vous sentez fatigué. C’est à cause de cette activation. Et beaucoup de patients disent : « J’ai l’impression d’avoir une infection. » Mais oui, c’est logique. Si le shunt de l’itaconate est le problème. Le problème potentiel est donc que le shunt de l’itaconate continue de fonctionner à cause de cette infection précoce. Mais est-ce qu’il s’arrête une fois que l’infection a disparu ? Et bien sûr, il se peut que l’infection ne disparaisse pas et qu’il continue donc de fonctionner. L’une des hypothèses formulées par Robert Phair à partir de la modélisation est qu’un inhibiteur des Janus-kinase devrait l’arrêter. Et en fait, nous avons eu deux patients qui ont pris des inhibiteurs des Janus-kinase et qui sont entrés en rémission complète et qui sont toujours en rémission.
Malheureusement, beaucoup d’autres patients l’ont essayé, et cela ne fonctionne pas. Cela signifie donc qu’il y a quelque chose qui bloque le processus, et nous devons découvrir ce que c’est. Cela nécessite de nombreuses nouvelles approches. Nous avons sollicité un groupe, un groupe de l’université de l’Utah, et cela s’est fait avec l’un de vos membres du comité consultatif, Olivera, qui se trouve dans l’Utah. Il connaît très bien le sujet, car il a assisté à de nombreuses réunions à ce sujet. Il ne travaille pas sur l’EM/SFC, mais c’est une personne intelligente. Il est capable de réfléchir à des questions complexes et il a pensé que ce n’était pas lié au modèle de shunt de l’itaconate, mais à quelque chose qui peut vraiment être testé efficacement, mais qui nécessite de nombreuses compétences différentes.
Et nous ne disposons pas nécessairement de toutes ces compétences. Il a donc sollicité plusieurs personnes dans l’Utah pour mener à bien ce projet. L’une d’entre elles est un spécialiste des poissons zèbres. Il travaille dans le domaine de la pharmacologie. Il utilise des poissons zèbres pour tester des médicaments. Il dispose d’une immense installation entièrement automatisée pour les poissons zèbres. Ainsi, si nous avons un test à effectuer, il peut tester de très nombreux médicaments.
Et des produits naturels, et il possède une grande collection de médicaments. Donc, ce que nous avons fait, ce qu’il a fait, c’est introduire le gène essentiel au lancement de cette dérivation de l’itaconate dans le poisson zèbre, et cela prend un certain temps, car au début, il se trouve à différents endroits et il faut le stabiliser en pratiquant essentiellement la consanguinité, comme on le fait pour les chiens et tout le reste, on les croise entre eux pour qu’ils soient stables. Et c’est assez stable à l’heure actuelle. Et c’est inductible, donc ce n’est pas toujours activé. Il peut l’activer et le désactiver, et lorsqu’il l’active, tout est automatisé, il mesure la quantité de nage des poissons et ils nagent moins. Et si vous le désactivez, ils nagent normalement.
Nous avons donc maintenant cette voie activée chez le poisson-zèbre. Et elle est très similaire à celle des humains. Cela permet de tester des médicaments, et c’est l’une des choses qu’ils font. Donc, si nous pouvons trouver un bon médicament qui soit très efficace et qui puisse être utilisé chez l’homme sans nécessiter une nouvelle autorisation de la FDA, ce qui prendrait 10 ans, soit parce qu’il est déjà approuvé, soit parce qu’il s’agit d’un produit naturel qui ne nécessite pas d’autorisation.
Ensuite, nous l’essaierions sur certains patients pour voir. Il y a deux possibilités : soit cela débloque ce qui est bloqué dans cette voie, si c’est bien là le problème, et cela guérira les gens. Soit cela ne débloque pas le blocage, mais ferme en fait la voie. Il s’agit donc d’un traitement, et non d’un remède. Mais cela pourrait aider les patients à avoir plus d’énergie et peut-être même à réduire certains troubles cognitifs. Notre approche actuelle consiste à ne pas tout faire nous-mêmes, mais lorsque nous trouvons un expert dans un domaine qui n’est pas le nôtre, au lieu d’essayer d’acquérir cette expertise, nous le convainquons de travailler dessus.
Cela a été un peu difficile au début, car cette maladie était considérée comme psychosomatique par de nombreux médecins et même par des chercheurs, notamment ceux du NIH. Mais cette idée a été réfutée, et c’est donc beaucoup plus facile aujourd’hui. Le obstacle pour les personnes qui souhaitent se lancer dans ce domaine est qu’il s’agit d’une maladie complexe, et il faut savoir comment s’informer à son sujet et comment obtenir une subvention. C’est donc là le principal obstacle à l’heure actuelle. Heureusement, certaines personnes touchées par cette maladie et leurs familles disposent d’une certaine fortune. Elles se sont montrées très généreuses en faisant des dons. Elles font des dons à l’OMF, elles font des dons à notre organisation, elles font des dons à d’autres personnes qui travaillent et mènent des recherches.
Et cela a été essentiel ! Il est assez difficile d’obtenir une subvention du NIH pour quoi que ce soit en ce moment. Et c’est encore plus difficile pour l’EM/SFC. C’est environ deux fois plus difficile. Il faut donc rédiger énormément de demandes de subvention. Nous venons de soumettre une demande qui, je pense, est plutôt bonne. Nous verrons comment cela se passe, car nous disposons de nombreuses données préliminaires à ce sujet. Quoi qu’il en soit, c’est un domaine difficile, mais nous avons vraiment besoin que davantage de personnes s’y intéressent. Et j’aime l’idée de se concentrer sur les traitements et les remèdes, car les gens souffrent depuis tant d’années. Même un traitement qui aide un peu mériterait que nous y consacrions nos efforts. Et si vous constatez que vous apprenez réellement quelque chose, ce n’est pas juste un détail. Pourquoi cela a-t-il aidé ?
- Meadows : Exactement. Oui. Pourquoi cela a-t-il aidé ? En quoi cela a-t-il aidé en termes de symptômes ? Nous pouvons apprendre beaucoup de choses de ce genre de situation.
Dr. Davis: Il s’agit donc en quelque sorte de sonder la maladie. L’une des hypothèses que nous avons pour expliquer pourquoi il en est ainsi est qu’elle se manifeste différemment selon les personnes, comme c’est le cas pour beaucoup d’autres maladies. Ce n’est donc pas rare, mais cela semble être plus marqué que pour la plupart des maladies. Certaines personnes sont extrêmement touchées, comme mon fils par exemple, et nous pensons que toutes les cellules ne sont probablement pas affectées. Tout dépend donc du nombre de cellules touchées. Cela provient d’un certain nombre de mesures, de la consommation d’oxygène, et Robert Phair modélise tout cela. Il a une formation en génie électrique et en physiologie humaine, c’est donc la personne idéale, car il sait comment modéliser pour le génie électrique et il connaît la physiologie grâce à sa formation en physiologie.
Son modèle s’est donc révélé extrêmement précieux. Je lui ai suggéré depuis longtemps qu’il s’agissait peut-être d’une maladie hétérogène, touchant plusieurs cellules, et il a modélisé cela et est arrivé à cette conclusion. Cela doit être le cas également. Il se peut donc que cela soit localisé quelque part. Espérons que ce ne soit pas uniquement dans le cerveau, car le cerveau est difficile à traiter, mais cela ne semble pas être le cas. Cela pourrait être dans les muscles, et les scanners de Michelle James et d’autres éléments indiquent que cela est probablement généralisé. Tous les tissus ne sont pas touchés, mais certains le sont plus que d’autres. Nous obtenons donc également plus de résultats à Stanford. Michelle James se consacre entièrement à cette tâche et elle est vraiment très douée. Elle est presque la meilleure au monde dans ce domaine. Elle est chimiste et sait fabriquer des traceurs, ce qui est le véritable secret du scanner.
Dr Meadows : Tout à fait. Oui. Nous avons de la chance de l’avoir au sein du comité consultatif scientifique.
Dr Davis : Oui, tout le monde peut faire le scanner, mais ce que tout le monde ne peut pas faire, c’est concevoir des traceurs. Elle travaille actuellement avec nous pour comprendre ce que nous faisons, mais aussi pour discuter de ce qu’elle pourrait faire ensuite et des traceurs à fabriquer.
Dr Meadows : Génial.
Dr Davis : Et puis Mike Snyder s’est joint à nous. Il est très doué, c’est un expert en analyse de mégadonnées et il travaille avec beaucoup de gens compétents.
Dr Meadows : Excellent. Ce sont là de très bons points, Ron. Et je voudrais saluer rapidement Chris. Merci d’avoir bravé le décalage horaire. Je sais que c’est difficile pour vous de vous lever aussi tôt. Pour l’instant, nous commençons simplement à discuter de la manière dont vos théories globales peuvent expliquer certaines des différences que nous observons dans la présentation des symptômes.
Et rapidement, avant de passer à Alain, Wenzhong et Chris, qui, je le sais, n’ont pas encore eu l’occasion d’aborder ce sujet particulier, j’aimerais revenir sur quelque chose que Ron a dit à propos de la voie de signalisation JAK-STAT, car je sais, Jonas, que tu as récemment publié un article qui aborde ce sujet. Je voudrais donc rapidement faire le lien et voir si tu souhaites faire des commentaires à ce sujet.
Jonas Bergquist : Oui, merci Danielle. Oui, nous avons récemment publié un article sur notre cohorte COVID long, post COVID, et nous avons fait de la transcriptomique, ce qui est un peu inhabituel pour moi. Je travaille plutôt en aval, je m’occupe donc de protéomique, de métabolomique ou de marqueurs ciblés pour la signalisation neurotransmettrice, etc. Mais en fait, nos données transcriptomiques ont montré des liens très clairs et significatifs avec le dysfonctionnement de la voie de signalisation JAK-STAT. C’est exactement ce que Ron indique également. Je pense que c’est une cible très intéressante pour de potentiels traitements médicamenteux dans un avenir proche. Donc, oui.
Dr Meadows : Merci. Alain, j’aimerais me tourner vers vous un instant pour parler des différents symptômes qui se manifestent, car je sais que vous vous êtes en quelque sorte orienté vers cette approche de médecine de précision. Je vais donc vous laisser développer un peu ce point.
Dr Moreau : Oui. Merci de me donner l’occasion d’approfondir ce sujet. En fait, je pense que le secret réside dans le fait de faire de notre mieux pour rester concentrés lorsque nous développons des outils et des protocoles autour du malaise post-effort, qui est un facteur clé et, comme vous le savez, le symptôme cardinal de l’EM.
Il est très difficile d’évaluer les patients lorsqu’ils passent d’une mauvaise journée à une bonne journée. C’est pourquoi nous avons développé, je pense, une approche très pragmatique pour étudier, en particulier, les personnes les plus gravement atteintes, celles qui sont confinées chez elles et qui participent rarement, dans le but d’en apprendre davantage sur les patients en état sévère, ce qui pourrait également être remis en question et testé dans d’autres formes de la maladie.
C’est pourquoi nous nous concentrons sur cet aspect. Il est certain que le cerveau joue un rôle dans le processus pathologique. Nous l’avons compris en étudiant différents facteurs circulants, tels que le SMPDL3B, le FGF-21 et, plus récemment, l’haptoglobine. Tous ces facteurs sont également liés au cerveau, car certains d’entre eux sont exprimés dans le cerveau.
Ils peuvent s’y rendre facilement et échanger entre le cerveau et d’autres organes. Et ils sont liés à des dysfonctionnements cognitifs. Nous ne devrions donc pas considérer le cerveau comme un organe séparé, même s’il s’agit d’un organe noble, essentiel pour tout le monde. Je pense qu’il existe un lien plus fort entre ce qui circule et que cela s’apparente davantage à une voie à double sens. D’accord, dans le cadre d’une telle communication. Ainsi, ce qui circule peut influencer le cerveau, et le cerveau peut certainement influencer ces facteurs de sécrétion et de développement. Et c’est, je pense, ce que nous avons vu jusqu’à présent, en particulier grâce au projet DOMINOME, soutenu par l’OMF, dans le cadre duquel nous collaborons très activement avec Uppsala, Melbourne, et même Harvard avec Wenzhong, dans le cadre de la modernisation. Je pense donc que c’est une force de ce réseau de centres collaboratifs de l’OMF de travailler ensemble pour attirer, comme Ron l’a mentionné, de nouveaux acteurs avec des compétences et des expertises différentes. Cela nous a donné une force unique, par rapport à des réseaux peut-être similaires. Je ne pense pas qu’il existe de réseaux similaires, mais c’est ce qui nous rend un peu uniques, ainsi que le fait que nous souhaitons, et c’est notre objectif commun, accélérer autant que possible la mise en place de solutions thérapeutiques, même si certaines d’entre elles ne sont pas totalement curatives. Si nous pouvons éliminer certains symptômes invalidants, au moins un, qu’il s’agisse du brouillard cérébral, de la dysautonomie ou d’autre chose, ce serait une grande victoire pour les patients, les soignants et le reste de la communauté.
Je pense donc que c’est là où nous en sommes, dans mon cas après une décennie. Et vous constatez récemment une productivité scientifique telle que nous publions désormais presque chaque mois. Mais il nous a fallu beaucoup de temps et de soutien pour en arriver là. Je pense toutefois que la clé réside dans le travail d’équipe. Il n’y a pas d’arme secrète. C’est la différence entre d’autres personnes très actives et très brillantes, mais le fait que des personnes brillantes travaillent ensemble fait une énorme différence. Nous sommes plus que la somme de nos effets individuels. C’est une synergie unique et, encore une fois, je pense que l’OMF fait partie de cette action en tant que catalyseur.
Dr Meadows : Merci beaucoup, Alain. Je suis tout à fait d’accord. Réunir toutes vos expertises est exactement ce que nous essayons de faire. Peut-être, Wenzhong, puis-je me tourner vers vous un instant. Je pense que vous avez, vous savez, évidemment avec l’étendue de votre analyse, une perspective vraiment intéressante ici. Je veux dire, vous avez examiné le regroupement en fonction des symptômes. Vous avez fait une analyse des différences entre les sexes, en examinant la durée, la gravité, alors peut-être que je vais simplement vous laisser la parole pour que vous puissiez faire quelques commentaires sur le regroupement en sous-groupes, la gravité, toutes ces questions.
Dr Xiao : Merci. Tout d’abord, je voudrais appuyer ce qu’Alain a mentionné. Vous savez, la force de ce réseau de recherche réside vraiment dans le fait que tout le monde peut apprendre des uns et des autres et tirer parti des différentes expertises des différents groupes et laboratoires qui composent ce réseau. J’ai une formation en informatique, j’ai donc beaucoup appris de tous les participants à cette conversation, y compris des membres du comité consultatif. L’une des études que nous avons récemment menées, dont j’ai parlé vendredi dernier, était cette enquête sur les traitements, dans le cadre de laquelle nous avons examiné les profils symptomatiques et les traitements de plus de 5 000 patients atteints d’EM/SFC et de COVID longue. Je tiens à souligner que cette enquête a été organisée à elle seule par Martha Eckey, patiente et chercheuse, et je tiens à lui exprimer mon plus grand respect pour son initiative et son dévouement. Nous avons constaté que si l’on se base uniquement sur les symptômes et les comorbidités des patients, ceux-ci semblent déjà appartenir à des sous-groupes très différents. On obtient ainsi un groupe de patients qui présentent beaucoup plus de symptômes que les autres.
Et ils ont généralement une capacité fonctionnelle plus faible. Il s’agit probablement de patients dont l’état est plus grave, malheureusement. Ensuite, il y a un groupe qui se situe probablement plutôt dans la partie bénigne, où les symptômes invalidants sont moins nombreux. Et puis, au milieu, il y a un groupe de patients qui présentent principalement les symptômes liés au syndrome de POTS/STOP mentionnés précédemment par David.
Et puis il y a un autre groupe qui ne semble pas trop gêné par le POTS, mais plutôt par des douleurs, des troubles du sommeil et des troubles cognitifs. Et ce que nous avons constaté, c’est que chaque groupe de patients semble avoir une réponse différente aux mêmes traitements.
Cela va donc dans le sens de ce que vous avez mentionné, ainsi qu’Alain et d’autres, et nous donne l’espoir de pouvoir potentiellement traiter différemment des patients présentant des profils de symptômes différents. C’est donc là notre espoir. J’aimerais également mentionner qu’après la publication de cet article, en fait une prépublication, j’ai reçu plus d’un chef de service,
Les responsables du département de médecine m’ont écrit pour me dire qu’ils étaient confrontés à un problème : leurs patients atteints d’EM/SFC et de COVID longue leur apportaient l’article et demandaient à leurs médecins comment les traiter. Cela reflète en fait le problème évoqué par Ron, à savoir que nous n’avons pas vraiment assez de spécialistes dans ce pays, et peut-être même dans le monde, pour traiter les patients atteints d’EM/SFC et de COVID longue.
Je tiens donc à exprimer toute mon admiration à David, Jonas et aux autres médecins qui consacrent leur vie à soigner des patients. Indépendamment de cette question, comment pourrait-on résoudre ce problème ? Lors du symposium de Ron, l’idée a été émise qu’avec l’aide de l’IA et des grands modèles linguistiques, nous pourrions potentiellement développer des outils basés sur l’intelligence artificielle pour aider les médecins qui ne sont pas familiers avec l’EM/SFC et la COVID longue à traiter leurs patients. C’est peut-être une autre question que nous devrions examiner.
Dr Meadows : Tout à fait. Merci, Wenzhong. Je pense qu’il y a plusieurs choses que je voudrais approfondir dans ce domaine. Je vais donc peut-être commencer par Chris. Vous pouvez intervenir si vous souhaitez ajouter quelque chose au sujet de la différence dans la présentation des symptômes. J’ai ensuite quelques questions à poser à partir de ce qui a déjà été dit. Chris, je vous en prie.
Dr Armstrong : Oui, je pense que nous nous intéressons depuis longtemps à l’hétérogénéité de la maladie, à la manière dont elle se présente et aux nombreux facteurs qui pourraient expliquer cette hétérogénéité. Qu’il s’agisse d’une prédisposition génétique, d’un facteur déclenchant différent ou d’autres comorbidités, ces dernières nous intéressent particulièrement, car notre analyse de la biobanque britannique et nos discussions avec des cliniciens nous ont permis de constater le nombre de comorbidités. Le simple fait qu’ils en aient davantage, sans préciser les types, mais le nombre de comorbidités était un facteur prédictif important du diagnostic et de la gravité de l’EM/SFC.
Donc, même si vous n’y pensez peut-être pas, le fait que le nombre de comorbidités ait été un indicateur permettant de définir l’EM/SFC comme une maladie suggère que cette composante de comorbidité est un facteur clé. Et c’est ce que certains cliniciens suggèrent à propos de cette maladie, à savoir qu’il s’agit d’une maladie de comorbidités. Il s’agit donc d’essayer de comprendre à quoi cela ressemble lorsque vous avez affaire à une population de patients qui souffrent d’autres maladies ou pathologies superposées. Et c’est la cohorte, la cohorte très réelle avec laquelle nous travaillons tous et essayons d’extraire ce qu’est la composante EM/SFC par rapport à un groupe témoin en bonne santé, vous allez également capter les signaux de toutes ces comorbidités mélangées. Essayer de démêler tout cela a donc été, je pense, un objectif très important à atteindre. Mais je pense que nous sommes encore loin de pouvoir le faire efficacement. De grands efforts ont été déployés, comme le projet DecodeME, mais aussi certains des projets que nous menons en interne, comme le projet sur les biomarqueurs, ainsi que certaines des études à grande échelle que nous examinons, même l’essai LIFT, qui permet d’étudier de nombreux patients différents à partir de ces interventions. Penser en termes de centaines aide vraiment à commencer à analyser les données de cette manière.
Mais en termes d’hétérogénéité d’une hypothèse à ce sujet, je pense que la différence de type cellulaire à laquelle Ron a fait allusion, le fait que vous puissiez avoir un seul mécanisme, un seul mécanisme métabolique ou même un mécanisme immunométabolique entre l’inflammation et les changements métaboliques en tant que mécanisme ou voie.
Le fait que cela puisse exister dans différentes cellules ou différents types de cellules pourrait expliquer l’hétérogénéité de la maladie entre les personnes. Il pourrait y avoir des personnes qui sont plus susceptibles d’en être atteintes, selon l’emplacement de ces cellules ou leur fonction, en particulier si elles se trouvent dans le cerveau, vous savez, les neurones sont dans le cerveau.
Mais s’ils sont également potentiellement liés aux muscles plutôt qu’à différents types de tissus. Je pense que la COVID longue est un exemple très intéressant à cet égard, car les personnes atteintes de COVID longue dès le début présentent toute une série de lésions différentes touchant différents tissus. Certaines d’entre elles s’améliorent, d’autres auront, vous savez, des problèmes cardiaques ou pulmonaires. Et d’autres pourraient en avoir, vous savez, je suppose, en lien avec les articles néerlandais sur les muscles. L’idée est donc que si toutes ces personnes sont définies comme telles, c’est-à-dire qu’elles présentent des séquelles post-aiguës du COVID lui-même, même si elles ne répondent pas aux critères du diagnostic de l’EM/SFC, elles présentent néanmoins ces séquelles initiales. Certains des dommages ou des problèmes qui surviennent dans certains de ces types de cellules peuvent en fait ne représenter que le problème à un stade très précoce, et ils finissent par se résorber d’une manière ou d’une autre. Mais il existe peut-être certains types de cellules dans le corps où cela se produit, qui ne se rétablissent pas et où cela n’est pas aussi évident. C’est quelque chose qui nous empêche de dormir, car si tel est le cas, comment accéder à tous ces différents types de cellules et individus, et comment vraiment comprendre tout cela ?
Je pense donc que passer à des modèles animaux est un excellent moyen d’y parvenir. C’est probablement un domaine où cela va être élucidé en termes de type cellulaire. Si vous pouvez transposer un modèle à un animal. Mais en ce qui concerne notre réflexion sur l’hétérogénéité et ce que nous essayons de faire, notre approche consiste à essayer de classer les individus en sous-types en fonction de ce que nous savons déjà qui les différencie et de ce qui peut indiquer une évolution biologique. L’un de ces éléments est le traitement, la combinaison de traitements qui fonctionnent réellement chez les individus, afin de les classer efficacement en sous-types, en partant du principe que ces personnes sont toutes affectées par ce médicament particulier. Qu’est-ce qui, dans leur biologie, les a rendues susceptibles d’être améliorées par ce médicament, par opposition à celles qui n’ont pas été améliorées par ce médicament, ou quelles sont les différences biologiques entre elles pour essayer de comprendre la biologie qui est au cœur de cela ?
Dr Meadows : Génial. Merci. Très rapidement, je pense que je voudrais faire une pause ici avant de passer à d’autres sujets que nous avons abordés. Comme vous le savez, nous avons déjà abordé de nombreux aspects dans cette conversation, et je voudrais vous montrer un graphique très rapide et vous laisser réagir, mais il s’agit en quelque sorte d’une continuation du travail de synthèse que vous avez commencé, Chris, et qui s’appuie sur les conversations que nous avons tous eues dans le passé. Je voulais juste partager cela très rapidement afin de montrer les différents liens entre tous les sujets dont nous parlons. Il s’agit simplement d’un graphique, je vais le parcourir très rapidement et je vous laisserai ensuite faire part de vos commentaires. En haut à gauche, vous voyez certains des déclencheurs et facteurs de risque qui peuvent, à terme, conduire à l’EM/SFC. Et ce que nous avons ici, c’est cette idée qu’il y a un échec de la guérison.
Et Chris, vous y avez fait allusion, vous savez, alors qu’une personne en bonne santé qui présente ces déclencheurs peut s’en remettre, mais pour quelqu’un qui souffre d’EM/SFC, cela s’inscrit dans un ensemble de facteurs potentiels qui interagissent les uns avec les autres et se renforcent mutuellement. Et finalement, nous aboutissons à ce phénotype de la maladie avec tous nos symptômes caractéristiques. Mais selon la manière dont tous ces éléments interagissent entre eux, c’est peut-être là que l’on observe certaines différences dans la présentation des symptômes entre différentes personnes, les différents sous-types et autres éléments de ce type. Je voulais juste soulever cette question, puisque nous rassemblons toutes ces idées différentes, et je vais faire une pause pendant une seconde, puis reprendre, afin que nous puissions tous nous voir pendant que nous parlons. Mais si vous avez des commentaires avant que je le fasse, n’hésitez pas à intervenir.
Dr Moreau : Si vous me le permettez, Danielle, nous devons finalement faire quelque chose, non pas en priorité, mais pour vraiment déterminer quels sont les facteurs déclencheurs de l’événement primaire qui vous a conduit à développer cette maladie chronique et certains symptômes spécifiques, par opposition aux mécanismes compensatoires qui existent. Nous essayons parfois naturellement de compenser ou de réagir à ce qui nous est imposé. Alors, qu’est-ce qu’un événement primaire par opposition à un événement secondaire ? Je ne dis pas que le deuxième événement ne vise qu’à compenser une situation critique. Parfois, le fait d’appliquer la réponse naturelle peut vous enfermer dans un cercle vicieux. Et maintenant, cela a peut-être un lien avec ce que notre ami Bob Naviaux mentionne souvent, à savoir que vous êtes incapable de sortir de ce cercle vicieux et que vous vous retrouvez avec cette maladie chronique comme l’EM et que vous n’êtes pas capable de choisir le bon moyen pour revenir à votre processus de vie naturel. Mais comme nous effectuons des mesures à l’aide de différents outils et de différentes expertises, à différentes étapes du processus, cela peut parfois semer la confusion chez les meilleurs d’entre nous, ainsi que dans l’ensemble de la communauté : que cherchons-nous ici ? S’agit-il des facteurs déterminants de ceci ou de cela, ou s’agit-il d’une réponse ?
Je pense donc que c’est un défi. Comment pouvons-nous faire la distinction entre les véritables facteurs moléculaires des événements primaires et la réponse naturelle ou anormale ? Et parfois, même en accentuant la réponse anormale, même si nous ne contrôlons pas le facteur initial, cela ne pose pas de problème. En fin de compte, il s’agit de trouver des solutions pour remettre le patient sur la bonne voie afin qu’il se rétablisse à un moment donné. Mais je pense que c’est toujours un défi que d’aborder et de séparer les événements secondaires et primaires dans ce processus. Je pense que nous y arrivons un peu plus lentement que prévu, mais c’est complexe.
Dr Meadows : Tout à fait. Je pense que c’est un excellent point. Je veux dire, je pense que dans certains cas, certaines des analyses que nous effectuons, je vais noter cela pour l’instant, mais certaines des analyses que nous effectuons sont importantes pour examiner ce qui a pu être le déclencheur primaire, ou comme vous le dites, les événements secondaires, et je pense que vous savez, Wenzhong et Ron ont tous deux travaillé sur la réactivation virale, par exemple, et vous savez, cela peut être considéré comme un événement secondaire résultant d’un déclencheur quelconque, et quel est son rôle dans tout cela ? Je pense qu’il y a beaucoup de questions que nous pouvons nous poser dans ce domaine. Je pense que c’est un excellent point. Allez-y, Ron.
Dr Davis : Il est très important de noter que les patients qui ont été guéris sont tout à fait normaux. Cette maladie ne semble donc pas causer de dommages à l’organisme, contrairement à certaines maladies telles que les crises cardiaques ou les accidents vasculaires cérébraux. Il est donc d’autant plus important de trouver un remède, car les chances sont bonnes que les patients retrouvent une vie normale.
C’est un excellent argument qui, espérons-le, peut également donner de l’espoir. Vous savez, c’est quelque chose qui nous permettra de retrouver un état de santé normal une fois que nous aurons trouvé les réponses. Donc oui.
Beaucoup de patients semblent déprimés parce qu’ils disent, vous savez : » je ne guérirai jamais, et que même si je guéris, mon corps sera tellement endommagé « , et d’autres choses du genre. Non, il n’est pas endommagé, ce qui donne en fait un petit indice sur ce qui se passe. Cela n’endommage pas le corps, même si cela fait très mal. Donc, quoi que ce soit qui cause tout cela, c’est quelque chose qui est biologiquement réversible.
Dr Meadows : C’est un excellent point. Je voudrais changer un peu de sujet. Alain, lorsque vous avez commencé à parler, vous avez mentionné quelque chose à propos du fait que nous concentrons beaucoup nos réflexions sur le malaise post-effort, qui est, comme vous le savez, le symptôme caractéristique de l’EM/SFC. Je voudrais juste établir quelques liens ici, car je sais, David, que vous menez actuellement une étude sur la biopsie musculaire, qui examine en quelque sorte le MPE, et Chris, je pense que vous menez également une ou deux études sur le MPE. Si l’un d’entre vous souhaite commenter cette idée de se concentrer un peu plus sur le MPE, je vous invite à prendre la parole.
Dr Systrom : Je vais y aller. Donc non, je veux dire, le malaise post-effort est, comme presque tout le monde dans cette salle le sait, j’en suis sûr, l’une des caractéristiques uniques de l’EM et de la majorité des patients, je pense atteints de COVID longue, qui précipite un crash avec ce qui est considéré rétrospectivement comme une activité physique excessive, mais parfois une activité cognitive ou émotionnelle qui persiste pendant des durées variables est une caractéristique clé de la maladie et je pense que c’est probablement le Saint Graal pour comprendre la physiopathologie et traiter cette maladie. Un angle particulier à cet égard est que la mitochondrie contribue d’une certaine manière au malaise post-effort. Cela peut se produire au repos, c’est-à-dire sans exercice, mais nous nous concentrons sur l’exercice. Et le muscle squelettique est l’un des « lits tissulaires accessibles » du corps où nous pouvons, sous anesthésie locale, prélever à l’aide d’une petite aiguille une quantité phénoménale d’informations anatomiques et physiologiques grâce à une biopsie.
Notre étude particulière de deux jours, financée par l’OMF, merci beaucoup, examine la contribution à la fois du dysfonctionnement mitochondrial de base et de la diminution de l’absorption d’oxygène pendant l’exercice. On sait depuis toujours que les formes génétiques de la maladie mitochondriale se caractérisent, pendant l’exercice, par une incapacité à absorber et à utiliser correctement l’oxygène. Le mécanisme ne fonctionne pas. Elles sont incapables d’absorber et d’utiliser l’oxygène. Cela peut donc poser un problème au repos, sans exercice, mais c’est certainement un problème lors de l’exercice. Les muscles, en particulier les muscles squelettiques, sont des tissus à forte consommation d’énergie qui nécessitent un flux important et une demande et une production d’énergie élevées.
Nous menons donc des études de référence sur les biopsies musculaires. Je pense que nous avons environ 40 patients atteints d’EM et, plus récemment, de COVID longue, chez lesquels nous avons constaté certaines anomalies. Il s’agit de résultats préliminaires. Ces résultats n’ont pas encore été publiés, mais avec l’aide de Bob Naviaux, nous avons trouvé des preuves que le nombre de mitochondries, reflété par ce qu’on appelle l’activité de la citrate synthase, est diminué de manière assez unique dans les cas d’EM et de COVID longue. De plus, un sous-groupe de patients présente ce que tout le monde soupçonnait, à savoir un problème intrinsèque lié à la chaîne de transport des électrons et à sa capacité à produire de l’ATP. Le nombre de mitochondries peut donc être réduit dans les cas d’EM et de COVID longue, tout comme leur fonction. De plus, nous cherchons à vérifier cela par le biais d’une provocation. Notre provocation consiste en un exercice physique intense, peu prolongé, pas trop intense, mais conçu pour provoquer un peu de MPE afin de voir si nous pouvons obtenir des preuves supplémentaires et des sous-groupes de patients chez lesquels le dysfonctionnement mitochondrial contribue au MPE.
Dr Meadows : Très bien, Chris, souhaitez-vous ajouter quelque chose ?
Dr Armstrong : Oui, je peux ajouter quelque chose. Je peux ajouter que, d’après certaines de nos différentes études menées sur plusieurs jours ou immédiatement après l’effort, l’une des choses intéressantes qui ressort, à mon avis, est ce qui se produit à partir de l’effort lui-même. La raison pour laquelle il est très important d’étudier le malaise post-effort, je pense, est qu’il existe des théories suggérant qu’il est à la base de l’EM/SFC.
Si vous comprenez le malaise post-effort, vous comprenez l’EM/SFC. Ce qui est intéressant, c’est que vous avez l’état avant l’effort, pendant l’effort et immédiatement après l’effort. Ce sont tous des moments où nous pouvons obtenir des données auprès des patients, ce qui n’est pas le cas avant l’EM/SFC, avant le déclencheur, avant tout cela.
Cela nous donne donc une fenêtre qui nous permet de voir que si le MPE lui-même est un écho mineur du concept majeur de la maladie dans son ensemble, alors c’est une piste qui pourrait nous aider à la comprendre. Et il est intéressant de noter que certaines des premières phases post-effort, c’est-à-dire deux minutes après l’effort et 30 minutes après l’effort, certains des travaux que nous avons réalisés mettent en évidence des éléments intéressants concernant les différences biologiques entre l’EM/SFC et les témoins. C’est donc quelque chose que nous souhaitons vraiment continuer à explorer. Et en particulier, je pense, en réfléchissant à l’idée qu’au début de cet événement stressant, il y a en fait beaucoup de changements, qui peuvent être les mêmes que ceux provoqués par le déclencheur. Peut-être que nous passons à côté de beaucoup de ces changements parce qu’il y a eu une phase aiguë, quel que soit le déclencheur qui a provoqué cette infection à long terme ou, pardon, ces séquelles à long terme ou cet EM/SFC à long terme. Et puis nous avons, oui, ces autres études qui examinent les changements dans les marqueurs sur plusieurs jours, et qui examinent à quoi ressemble la guérison, les différences entre les personnes qui présentent, vous savez, des symptômes graves 12 heures après 24, 48 heures, vous savez, ces différents pics. Et si cela crée des différences, s’il y a une raison à ces différences ou si c’est simplement la façon dont ils gèrent le stress généré par l’effort physique lui-même. Je pense que les travaux sur les muscles menés par David Systrom, en collaboration avec le groupe néerlandais, constituent des recherches vraiment importantes. D’autant plus que les muscles sont très difficiles à obtenir au sein de cette population, ce qui en fait un matériau très précieux. Le fait que nous soyons en mesure de mener ce type de travaux va, je pense, nous apporter à tous des informations très intéressantes.
Dr Meadows : Génial. Je pense que, pour conclure cette journée, je vais vous poser une question peut-être un peu compliquée, à laquelle il existe, je pense, plusieurs réponses. Selon vous, à quoi ressemblera le traitement à l’avenir ? Faudra-t-il recourir à une combinaison de plusieurs traitements ? En fonction de ce que vous pensez être le mécanisme en jeu, ou d’un traitement à court terme qui vous permettrait de retrouver un meilleur état de base, puis d’un traitement d’entretien, je vais vous proposer ces quelques options. Mais voyons ce que vous en pensez tous : à quoi ressemble l’avenir pour nous ?
Dr Davis : Je voudrais faire une remarque à ce sujet concernant le patient qui se trouvait en Australie et qui a été traité avec l’inhibiteur des Janus-kinase. Il n’a fallu que trois comprimés pour qu’il entre en rémission complète. C’est un exemple parmi d’autres. L’autre patient qui est entré en rémission présentait un cas plus complexe, mais cela reflète également une autre chose que nous avons observée, à savoir que les patients ne réagissent pas nécessairement rapidement aux médicaments. L’Abilify en est un bon exemple. Mon fils a pris de l’Abilify et nous sommes passés à deux milligrammes, sans aucun symptôme lié au médicament. Nous avons donc décidé de le laisser le prendre pendant un certain temps, mais cela ne faisait aucun effet. Cependant, après environ quatre mois, il a commencé à montrer des signes indiquant que le médicament l’aidait et avait un effet profond sur lui. Eh bien, c’était l’un des plus importants qu’il ait jamais eus avec tous les traitements médicamenteux. Et pour en revenir à Wenzhong, lorsque vous faites ces enquêtes, il peut être important de savoir depuis combien de temps vous l’avez essayé.
Cela n’est peut-être pas vrai pour les patients moins gravement atteints. C’est peut-être parce que son état est grave, et peut-être à cause de changements épigénétiques qui se sont produits et qui doivent être réinitialisés. Mais nous devons également faire attention à ne pas prendre un médicament pendant une seule journée et dire : « Oh, ça ne fait rien ». Cela peut être une mauvaise conclusion.
Dr Wenzhong : Oui, je suis d’accord.
Dr Davis : Oui, donc si cela entraîne beaucoup d’effets secondaires, vous ne voudrez peut-être pas le faire, mais beaucoup de ces médicaments n’ont pas beaucoup d’effets secondaires, et cela vaut peut-être la peine d’essayer pendant un certain temps pour voir. En fait, cela finit par avoir un effet, mais cela vaut peut-être aussi pour le traitement. Le traitement peut donc prendre assez longtemps. Je ne sais pas ce qui cause cela. On pourrait s’attendre à ce qu’Abilify ait un effet immédiat.
Dr Meadows : Oui, ce sont d’excellents arguments. Ron. Jonas, vouliez-vous également faire un commentaire à ce sujet ?
Dr Bergquist : Oui, tout à fait. Je voudrais revenir sur un point soulevé par Chris, avec lequel je suis d’accord. Je veux parler de ses études sur les patients et leurs comorbidités, ainsi que de la surreprésentation de certaines comorbidités dans la cohorte de patients, ce qui, selon moi, indique peut-être une sensibilité ou une susceptibilité accrue à être affecté par d’autres facteurs également. Mais il y a une grande différence, je pense, entre les comorbidités et les symptômes liés à l’EM, car la plupart de ces comorbidités peuvent aujourd’hui être traitées avec des médicaments vraiment efficaces, alors que nous avons encore du mal à trouver quelque chose qui permettrait de guérir ou même de soulager la plupart des patients atteints d’EM avec des médicaments. Je continue donc de penser que nous devons trouver des médicaments plutôt adaptés à la plupart des patients dans un premier temps, au moins jusqu’à ce que nous trouvions la solution miracle, ou quel que soit le nom que nous lui donnons.
N’est-ce pas ? Mais au fil des ans, j’ai également recueilli des témoignages de patients qui se sont réellement rétablis. Ils ne sont pas très nombreux. Et comme je crois l’avoir déjà mentionné, il est difficile de les trouver, car une fois rétablis, ils ne veulent plus vous voir. Ils reprennent leur vie et ne veulent plus avoir de contact avec les chercheurs, etc. Mais je pense que ce qui a changé pour eux est très individuel. Le temps a vraiment été un facteur déterminant. Cela a pris beaucoup de temps, et ils ont progressivement retrouvé la santé. De différentes manières. Et oui, quand je pense à certains des patients que je connais et qui ont retrouvé une vie presque normale, c’est fantastique à voir, bien sûr. Et c’est un grand encouragement pour nous tous de trouver cette solution pour tout le monde. Je pense que nous avons encore beaucoup à faire pour la trouver, mais je pense que nous travaillons ensemble dans cette direction.
Dr Meadows : Je pense que c’est une excellente façon de conclure. Mais je pense que nous nous orientons vraiment vers cette idée de médecine de précision, en essayant de trouver des traitements plus individualisés en fonction de ce qui se passe pour différentes personnes, en fonction de tous ces facteurs dont nous avons parlé.
Et, vous savez, en soulignant qu’il y a de l’espoir, qu’il y a des guérisons et que nous essayons également d’obtenir des réponses à ce sujet. Je pense donc que c’est une excellente façon de conclure notre discussion d’aujourd’hui. Je tiens à remercier chacun d’entre vous pour toutes les recherches que vous menez et pour avoir pris le temps de discuter entre vous aujourd’hui. Merci à tous.