Mardis du May Momentum 2022 :

Retranscription de l’entretien avec David Systrom, MD

Rebecca Handler, directrice de la communication de l’OMF : Nous recevons aujourd’hui le Dr David Systrom, nouveau codirecteur de la Collaboration Ronald G. Tompkins sur l’EM/SFC dans les hôpitaux affiliés à Harvard. Pour commencer, j’aimerais en savoir plus sur ce qui vous a amené à la recherche sur l’EM/SFC et comment vous avez commencé. Dr David Systrom : Bien sûr. Donc, pour tout vous dire, je suis pneumologue. Je suis spécialiste en soins intensifs pulmonaires, et j’ai eu un intérêt particulier pour la physiologie de l’effort pendant toute ma carrière. Il y a de nombreuses années, nous avons mis au point un test d’effort spécialisé appelé test d’effort cardio-pulmonaire invasif, qui a été conçu à l’origine pour détecter les maladies cardiaques ou vasculaires pulmonaires précoces, afin de différencier les maladies cardiaques et pulmonaires comme cause des problèmes liés à l’effort quand le clinicien n’avait pas été en mesure de les déterminer complètement avec des tests sur le patient au repos. Et nous avons trouvé ce test très utile. Mais avec le temps, lentement mais sûrement, nous nous sommes rendu compte qu’il y avait un sous-ensemble de patients dont l’intolérance à l’effort n’était pas expliquée par une maladie cardiaque ou pulmonaire classique ou une combinaison des deux. Nous avons commencé à chercher d’autres raisons, et voilà que, par un heureux hasard, il y a probablement six ou sept ans, nous avons commencé à étudier systématiquement ces autres patients et à déterminer que beaucoup d’entre eux, sinon tous, répondaient aux critères cliniques de l’EM/SFC. Rebecca : Donc, quand vous avez commencé à voir cela, étiez-vous au courant du syndrome de fatigue chronique à ce moment-là, ou était-ce quelque chose de moins connu dans la communauté médicale à cette époque ? Dr Systrom : Oh, incontestablement c’était moins connu, oui. J’étais aussi probablement conscient à l’époque de certaines des controverses sur les définitions de cas. Beaucoup d’entre elles avaient été soumises à l’épreuve des experts, et il n’y avait pas de véritable consensus à l’époque. Ce n’est toujours pas le cas à ce jour, toutes ces choses, je pense, se sont améliorées sur la définition de la maladie, s’il y avait un sous-ensemble de patients avec différents types de problèmes que nous pourrions identifier et peut-être traiter différemment en fin de compte. Rien de tout cela n’était évident il y a six ou sept ans. Et puis, j’étais très conscient qu’il y avait une grande population de médecins qui ne croyaient pas du tout à l’existence de l’EM/SFC. Nous les appellerons les réfractaires pour le moment. C’était en partie compréhensible. Et cela alors que nous utilisions tous les moyens traditionnels à notre disposition : antécédents, examen physique, analyses de routine, échographie cardiaque, test d’effort cardiaque, test de fonction pulmonaire, imagerie thoracique. Le plus souvent, dans ces cas, ils sont tous négatifs. Et cela a engendré une certaine frustration de la part des professionnels de la santé qui étudient ce ou ces troubles, ainsi que de la part des patients, bien sûr. J’étais donc conscient de la controverse à l’époque, mais je le suis encore plus depuis. Rebecca : C’est très important parce que je pense qu’il y a encore, malheureusement, une lacune dans cette compréhension. Je suppose donc que lorsque ces patients sont venus vous voir, beaucoup d’entre eux n’avaient pas encore reçu de diagnostic d’EM/SFC. Docteur Systrom : C’est exact. Rebecca : Cela a dû se produire parce que l’EM/SFC est encore largement un diagnostic d’exclusion. Je suis donc sûre que cela a été difficile pour eux aussi, de ne pas avoir les bonnes réponses, mais tout, bien sûr, est revenu négatif. Le processus de diagnostic est donc très difficile. Et je pense que c’est encore malheureusement, à ce jour, quelque chose que beaucoup de patients subissent. Et je sais qu’il y a une statistique qui dit qu’un patient moyen peut attendre jusqu’à cinq ans pour un diagnostic. Dr Systrom : Tout à fait vrai. Et puis, le plus souvent, le diagnostic reste une sorte de diagnostic clinique. C’est un cadre pour commencer. Mais jusqu’à ce que nous, et d’autres, commencions à plonger en profondeur dans la physiopathologie et de plus en plus dans les échantillons de plasma et de sang entier omiques, jusqu’à ce que nous commencions à faire cela, nous n’avions qu’une sorte de tableau clinique pour commencer. Mais ce tableau n’était pas très satisfaisant dans la mesure où il décrivait le patient, mais ne conduisait pas à des thérapies spécifiques ou à des essais cliniques qui pourraient être utiles pour le patient. Rebecca : C’est donc une énorme lacune. Et je pense que c’est quelque chose que nous essayons de combler dans les centres collaboratifs, dans les centres soutenus par l’Open Medicine Foundation. En tant que nouveau codirecteur de la Collaboration de Harvard aux côtés du Dr Wenzhong Xiao, dans quelle direction aimeriez-vous diriger le centre pour mieux comprendre et découvrir de nouveaux traitements pour l’EM/SFC et la COVID longue et, bien sûr, les maladies complexes chroniques multi-systémiques connexes. Dr. Systrom : Excellente question. Eh bien, je pense que notre mandat, et cela a été mis à rude épreuve avec l’avènement des symptômes prolongées à la suite d’une COVID-19, ou de la COVID longue, avec tant de patients qui appellent leurs représentants au Congrès et demandent une réponse systématique en termes de financement des NIH et de diagnostics et thérapeutiques connexes. Donc, là où j’aimerais que cela évolue rapidement, c’est sur le développement de critères d’évaluation précis qui permettent de diagnostiquer la maladie et de dire, en tant que groupe, « OK, vous avez X. Nous avons démontré ces anomalies. Vous ne pouvez pas les inventer. Ces anomalies ne sont pas dans votre tête. Et croyez-moi, lorsque nous disons cela à nos patients, nous obtenons des réactions émotionnelles appropriées car beaucoup d’entre eux ont été écartés pendant si longtemps. Donc, nous voulons des critères d’évaluation précis : physiologiques et omiques. Et jusqu’à un certain point, je pense que l’imagerie, en particulier l’imagerie du système nerveux central, les TEP, les IRM, etc. sont des critères d’évaluation précis. Et ils peuvent nous dire que le patient X n’a pas inventé tout ça, qu’il ne souffre pas simplement de déconditionnement ou d’un manque de forme, que la réponse ne va pas simplement consister à l’envoyer dans une salle de sport et à lui dire d’y travailler. Ce serait donc un meilleur diagnostic et des critères d’évaluation précis. Et l’autre, je pense. Et bien sûr, il y a un mandat du Congrès avec le projet RECOVER dans la COVID longue qui, je l’espère, sera transféré d’une certaine manière aux essais cliniques de l’EM/SFC « à l’ancienne ». Il y a donc eu un manque d’essais cliniques dans les deux maladies. Je pense qu’au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur les maladies et qu’elles peuvent, en fait, être très similaires ou même identiques dans une certaine mesure, la COVID longue et l’EM, alors je pense que nous pouvons être plus intelligents pour faire des essais cliniques appropriés, des essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo avec une base physiologique réelle et, encore une fois, des critères d’évaluation précis grâce à ces essais cliniques. Ainsi, non seulement nous disposons d’un meilleur diagnostic, ou nous espérons disposer d’un meilleur diagnostic en jeu, mais nous espérons aussi utiliser les critères de diagnostic dans les essais cliniques pour déterminer si le médicament X est efficace ou non. Et il peut s’agir de médicaments entièrement nouveaux ou de médicaments reconvertis, ce qui est un domaine vraiment fascinant. Les médicaments approuvés par la FDA, dans une certaine mesure encore, sont le fruit du hasard et sont appliqués de manière éclairée pour traiter à la fois l’EM et la COVID longue. Rebecca : Absolument. Je pense que c’est très prometteur, surtout avec les médicaments reconvertis. Si nous pouvons trouver quelque chose qui fonctionne pour les patients atteints d’EM/SFC ou de COVID longue, car comme nous le savons, le développement de nouveaux médicaments est toujours un processus très long, il serait donc un peu plus facile, peut-être, de l’accélérer en utilisant des médicaments qui existent déjà pour ces patients. Et donc, pour parler un peu plus des essais cliniques… Vous et votre groupe au Brigham and Women’s Hospital avez évalué plus de 1 500 patients en effectuant ce que l’on appelle un test cardio-pulmonaire invasif vertical pour étudier l’intolérance à l’effort ou le malaise post-effort (MPE). Je me demande donc si vous pourriez nous expliquer un peu ce que vous avez appris en utilisant cette méthode de test et pourquoi elle est importante pour la recherche sur ces maladies en particulier ? Dr Systrom : Bien sûr. Donc, le test d’effort cardio-pulmonaire invasif, comme son nom l’indique, est un test d’effort cardio-pulmonaire, que je devrais définir comme une variété non invasive, une sorte de charge de travail imposée, généralement sur un vélo ergométrique avec un protocole incrémentiel qui amène le patient à sa capacité maximale. Bien qu’il existe de nombreuses variations de la charge de travail imposée, certains centres utilisent des tapis roulants et il existe quelques données sur la capacité maximale parmi les protocoles. Mais dans l’ensemble, je pense que les meilleures informations sont obtenues avec un protocole incrémentiel où le patient est amené pendant 5, 6, 7, 8 minutes à son maximum limité par les symptômes. En cours de route, la partie non invasive comprend un embout buccal, un pince-nez, des électrodes d’ECG et un oxymètre de pouls. Et l’embout buccal est connecté à un chariot métabolique. Et ce chariot métabolique dérive des choses comme l’absorption d’oxygène par la bouche, la production de dioxyde de carbone par la bouche et les mesures de la ventilation minute. Ainsi, à partir de ces trois variables, on peut glaner une bonne quantité d’informations sur tout patient souffrant d’une maladie cardio-pulmonaire, d’EM/SFC ou de COVID longue. Vous pouvez déterminer le degré de gêne du patient à partir du temps respecté de VO2 Max (c’est-à-dire l’absorption maximale d’oxygène) à la fin de l’exercice. Nous l’exprimons donc en pourcentage des valeurs prédites pour la Vo2 Max à partir de l’âge du patient, de son sexe et d’une estimation de sa masse musculaire maigre, elle-même dérivée de sa taille. On peut donc en tirer un certain nombre d’informations. On peut dire que le patient est souvent à 50 % de la normale ou plus ; dans le cas de l’EM et de la COVID longue, il sera à plus de 70, 75 % de la prédiction. Et je voudrais ajouter qu’il ne faut pas s’arrêter là sur un patient symptomatique. Il ne faut pas faire un test non invasif, déterminer que leur VO2 maximum est dans une fourchette légèrement basse, et décider simplement qu’il s’agit d’une désaccoutumance à l’effort parce qu’il y a beaucoup plus à découvrir. Un autre commentaire sur le test non invasif est que plus souvent que la normale, et surtout apparemment dans le cas de la COVID longue, il y a des preuves d’hyperventilation. Ce n’est pas directement mesuré par un test invasif, mais il existe quelques mesures, notamment ce que l’on appelle l’inefficacité ventilatoire : la ventilation minute divisée par la production de CO2 et exprimée sous forme de fraction ou de pente pendant l’exercice. Lorsque ce taux est élevé, il est compatible le plus souvent dans ces maladies avec une hyperventilation. On sait que c’est une caractéristique d’au moins un sous-ensemble de patients atteints d’EM et qu’elle est très souvent observée dans la COVID longue. L’autre caractéristique est un CO2 autorisé, et sa réponse à un effort lorsque ces chiffres sont bas au repos et encore plus bas à l’effort. C’est un autre indice que le patient fait de l’hyperventilation. Et encore une fois, cela ne veut pas dire que c’est dans la tête. C’est un phénomène mal compris, mais il est omniprésent, certainement dans la COVID longue et dans un sous-groupe de patients atteints d’EM. C’est donc un test non invasif. Il est utile. Il est très utile pour commencer, mais encore une fois, s’il y a de légères anomalies, il ne faut pas considérer que le patient n’a rien. Ainsi, la partie invasive est l’endroit où nous abandonnons la plupart des idées sur la physiopathologie de l’intolérance à l’effort dans l’EM et la COVID longue. Et cela s’ajoute au test non invasif. Deux cathéters sont placés dans notre laboratoire de cathétérisme cardiaque avant le test. L’un est un cathéter de l’artère radiale, et l’autre est un cathéter de l’artère pulmonaire placé à l’aide d’ultrasons et de fluoroscopie dans le laboratoire de cathétérisme à travers la veine jugulaire interne. Ces deux cathéters sont donc placés et, dans notre établissement, le patient est emmené au laboratoire d’exercice, puis il monte sur le vélo, tout est correctement installé et il pédale pendant cinq à huit minutes. Et nous avons obtenu une quantité phénoménale d’informations. Les informations supplémentaires que nous obtenons grâce aux cathéters, combinés à un test non invasif, sont les mesures des vaisseaux sanguins ou des pressions vasculaires. Nous obtenons la pression artérielle systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pression veineuse pulmonaire. Et puis, ce qui est important, c’est les pressions de remplissage de la partie gauche et de la partie droite, la pression de l’oreillette droite et la pression capillaire pulmonaire. Il s’avère que cela a été un domaine phénoménalement révélateur. Les pressions de remplissage sont assez basses et presque universellement basses chez les 1 500 patients que vous avez mentionnés et que nous avons étudiés avec l’EM et plus récemment la COVID longue. Il y a ensuite une autre catégorie de mesures effectuées avec les cathéters. La plus importante est le débit cardiaque de Fick, que le Dr Fick a mis en évidence il y a 100 ans. Si l’on mesure la Vo2 à l’aide d’un embout buccal, puis la différence entre la teneur en oxygène artérielle et la teneur en oxygène veineuse mixte, en divisant la Vo2 par la différence entre ces deux-là, on obtient un débit cardiaque fixe. Il s’agit réellement d’un débit sanguin pulmonaire dans la plupart des cas, sans aucune dérivation du sang, ou dérivation anormale du sang. J’y reviendrai dans une seconde. Le débit sanguin pulmonaire correspond au débit sanguin systémique, et nous pouvons le quantifier et déterminer chaque minute quel est ce chiffre. Et ensuite, à un effort maximal, quel pourcentage prédit-on ? Ce que nous avons découvert, en plus de la défaillance de la précharge, c’est la faible pression de remplissage pendant l’effort debout. Et j’insiste sur « debout ». Si vous faites cela en décubitus dorsal sur une table de laboratoire de cathétérisme, vous manquerez le signal avec la pesanteur comme ennemi, pour ainsi dire, ce que nous pouvons voir, des pressions de remplissage basses. On appelle ça l’échec de la précharge. C’est donc une partie du problème, et l’autre partie avec l’EM et la COVID longue, il a été prouvé qu’au moins dans un sous-ensemble de patients, un débit sanguin pulmonaire très élevé, mais des preuves de faible débit sanguin systémique. Ce schéma est connu depuis toujours, à la fois sur la table du laboratoire de cathétérisme cardiaque, mais aussi dans les tests physiques avec shunt intracardiaque gauche-droite. Ainsi, avec une simple malformation et une cardiopathie congénitale, les pressions ont tendance à être plus élevées. Par exemple, dans l’oreillette gauche, le sang circulant dans le système, le sang oxygéné, est poussé préférentiellement vers le côté droit et circule dans le circuit pulmonaire. C’est la définition du shunt gauche-droite. Et nous avons trouvé le même phénomène sans aucune preuve de shunt intracardiaque gauche ou droit dans un sous-ensemble de patients atteints d’EM/SFC. L’article a été publié dans CHEST l’été dernier avec Philip Joseph comme premier auteur. Et nous avons ensuite trouvé la même chose dans l’étude COVID longue. Il semble donc qu’une double anomalie du tonus des vaisseaux sanguins périphériques et du flux sanguin soit à l’origine d’une bonne partie de l’intolérance à l’effort dans les deux maladies. Nous mesurons cela par des pressions de remplissage basses, des deux côtés du cœur, mais surtout de l’oreillette droite. Et puis il y a un autre problème chez un sous-ensemble de patients qui semble être plus fréquent chez les femmes que chez les hommes, et que nous étudions et qui semble être périphérique. Nous savons qu’il n’y a pas de shunt intracardiaque d’après le cathétérisme cardiaque droit au repos et certaines mesures d’oxygène effectuées traditionnellement à cet endroit. Tout semble être dans la périphérie. Enfin, il y a au moins une association libre avec un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Et chez environ 45% des patients atteints d’EM et présentant des anomalies vasculaires, nous pouvons démontrer par une biopsie de la peau qu’il existe des preuves certaines ou probables de la densité des nerfs ou des neurites dans l’épiderme de la peau de ce que l’on appelle la neuropathie à petites fibres. Brièvement, les petites fibres ont de nombreuses fonctions. On sait depuis toujours qu’elles médient la douleur, elles sont donc très similaires aux fibres de la douleur. Ce sont des petites fibres non myélinisées qui se trouvent dans de nombreux organes, mais surtout dans la peau où nous pouvons ressentir la douleur. Mais plus récemment, la neurologie a reconnu qu’elles jouent également un rôle dans le système nerveux autonome, dans les fonctions sympathique et parasympathique. Et ce que nous pensons observer dans l’EM et dans la COVID longue, c’est cette association entre l’absence de fibres nerveuses sur la biopsie de la peau et le dérèglement des vaisseaux sanguins, tant veineux qu’artériels, pendant l’exercice debout. Au moins l’hypothèse est qu’il s’agit d’une post-infection, le plus souvent dans l’EM, et bien sûr, tout le temps dans la COVID longue, post infectieuse, probablement une dysautonomie auto-immune ou un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Et en retour, nous obtenons des anomalies du tonus et du flux des vaisseaux sanguins, en particulier lors d’un effort en position debout. Je sais que c’est un peu long, mais c’est exactement ce que nous avons trouvé au cours des dernières années. Rebecca : Je pense que c’est une découverte très intéressante, et je suis curieuse de savoir comment l’intolérance orthostatique après effort joue un rôle dans cette situation. Est-ce un phénomène que vous observez chez ces patients, ou est-ce un phénomène distinct de l’EM/SFC ? Dr Systrom : Oui, c’est très lié. Si l’on faisait un diagramme de Venn de ces troubles, il y aurait un énorme chevauchement entre l’EM/SFC et le POTS/STOP, par exemple, et moins fréquemment, l’hypotension orthostatique pendant un test sur table basculante. Et nous sommes en train d’essayer de marier nos résultats d’exercice, à la fois avec la dysrégulation vasculaire et, entre parenthèses, l’hyperventilation que nous observons pendant l’effort, aux résultats du Dr Peter Novak à Brigham, qui effectue le test de la table basculante et prend des mesures en cours de route. Et la plupart des patients ont fini par des pressions de niveau de dioxyde de carbone qui descendent pour un sous-ensemble de patients, ce qui signifie qu’il y a hyperventilation pendant le test de la table basculante verticale, et puis il mesure en plus le flux sanguin cérébral avec des dopplers transcrâniens. Il peut montrer sur un sous-ensemble de patients souffrant de fatigue chronique et plus récemment de COVID longue que, lorsqu’il les met en position verticale, oui, il y a des symptômes, il y a l’intolérance orthostatique, et oui, il y a une hyperventilation, tout comme pendant l’effort. Et en plus, il peut montrer que le flux sanguin cérébral, peut-être la composante de lecture, est diminué dans les endroits pendant le test de la table d’inclinaison verticale, et un grand pourcentage d’entre eux ont des critères classiques, c’est-à-dire des changements de fréquence cardiaque. Donc un grand chevauchement, pas parfait. Je pense, pour avoir travaillé et vu les résultats de personnes qui avaient déjà subi des tests sur table basculante et qui ont fait notre test d’effort, que nous finissons par détecter plus d’insuffisance de précharge, plus de preuves de dysautonomie avec le test d’effort qu’avec le diagnostic classique de POTS sur table basculante, mais il y a un chevauchement substantiel. Rebecca : Merci pour cette petite explication. Je pense toujours qu’il est intéressant de voir toutes les différentes pièces du puzzle et comment elles interagissent les unes avec les autres, parce que je sais que c’est une comorbidité très courante chez de nombreux patients atteints d’EM/SFC et aussi maintenant avec la COVID longue.   Donc, une autre chose que je pense être un énorme obstacle à la recherche en général est évidemment le financement de l’EM/SFC en particulier. Ce qui m’amène à une question. Si l’argent n’était pas un problème, comme c’est toujours le cas avec cette maladie, qu’aimeriez-vous faire pour trouver un remède à l’EM/SFC et ces maladies multi-systémiques connexes ? Dr Systrom : Oui, je pense que les deux domaines sont ceux que nous avons brièvement évoqués plus tôt, à savoir l’argent dépensé pour mieux définir ces maladies et mieux comprendre les symptômes qui aboutissent au diagnostic clinique ou à la définition du cas. Donc, je pense que, dans l’ensemble, ces catégories sont celles que j’ai mentionnées.   Donc, la physiopathologie de l’intolérance à l’effort parce que la fatigue dans le malaise post-effort est omniprésente et l’intolérance orthostatique dans l’effort en position debout sont très courants. Ainsi, les tests d’effort, avec leur composante invasive, ouvrent beaucoup de portes, apportent beaucoup de lumière sur la physiopathologie. Mais peut-être deux commentaires à ce sujet. La première est que nous devons faire plus que simplement décrire la physiopathologie. Nous devons peut-être prendre ces sous-ensembles hémodynamiques que nous avons identifiés et ensuite concevoir correctement des essais cliniques qui traitent le problème. Donc pour l’instant, ce que nous avons fait, c’est que nous avons emprunté, comme d’autres, à la littérature sur le POTS et des médicaments qui se sont avérés utiles dans le syndrome de tachycardie orthostatique, l’hypotension orthostatique et la dysautonomie. Nous utilisons ces médicaments et déterminons ensuite si cela améliore l’état du patient. C’est donc une approche utilisant l’effort et empruntant à un autre domaine comme le POTS. Je pense qu’un autre domaine dans lequel l’argent de 2022 serait bien dépensé est l’exploration plus approfondie des omiques. Il s’agit des signatures du plasma et même du sang entier qui pourraient permettre d’identifier les patients atteints d’EM et de COVID longue et même de meilleurs sous-ensembles de patients qui ont des signatures différentes. Nous avons commencé à faire quelques incursions dans ce domaine avec Ron Tompkins qui aide l’OMF, nous avons récupéré des données et nous rédigeons quatre articles différents. L’un d’entre eux porte sur l’inflammasome et son activation spéciale, c’est-à-dire l’activation spéciale résultant d’un effort intense dans l’EM et, nous l’espérons, dans la COVID longue. Nous avons donc un échantillon multiplex que nous avons analysé avec l’aide du NIH. C’est en grande partie ce qu’on appelle la voie liée au chemin qui représente l’inflammasome et les cytokines inflammatoires qui sont répertoriées par l’effort intense. C’est donc l’un des domaines. Et nous avons deux séries de preuves différentes utilisant la protéomique et une série de preuves utilisant la métabolomique. Et bien sûr, il y en a d’autres. Il y a la transcriptomique, il y a les macrovésicules que nous connaissons dans le sang et même des preuves émergentes que les globules rouges, tant dans l’EM que dans la COVID longue, sont anormaux. Ils sont anormalement grands, ils sont rigides, ils peuvent ne pas traverser les capillaires normalement et leurs interactions avec l’endothélium des vaisseaux sanguins systémiques peuvent être anormales. Cela pourrait donc être l’une des raisons sous-jacentes de l’extraction anormale d’oxygène pendant un effort maximal dans l’EM et la COVID longue. De nombreuses sources de données utilisent le plasma ou le sang complet et les éléments cellulaires pour mieux comprendre certains des dérèglements vasculaires. Un autre domaine que je n’ai pas mentionné est qu’il existe un diagnostic différentiel pour l’altération de l’extraction d’oxygène pendant l’exercice que nous avons trouvé dans le test d’effort invasif. L’un de ces diagnostics, dont nous avons parlé, est le shunt gauche-droite. L’autre possibilité est un dysfonctionnement mitochondrial intrinsèque dans le muscle extensible des membres et cela peut donner les mêmes résultats d’extraction d’oxygène altérée que le shunt gauche-droite. Il s’agit d’un territoire relativement inexploré, tant pour l’EM que pour la COVID longue. Mais il y a des preuves, des petits indices déjà connus. Par exemple, un virus peut détourner le matériel génétique de la mitochondrie et la rendre dysfonctionnelle. Et il y a certainement des preuves qu’à la suite d’une infection, qu’il s’agisse d’une infection active ou d’une infection latente réactivée et de l’inflammation qui en résulte que les mitochondries subissent des dommages oxydatifs ou un stress oxydatif et peut-être que les mitochondries deviennent dysfonctionnelles. Donc c’est une différente genèse, pas totalement différente mais différente des formes génétiques qu’elles ont acquises. Il s’agit d’un dysfonctionnement, mais qui entraîne les mêmes symptômes que ceux auxquels nous pensons : fatigue, malaise post-effort et peut-être même une influence sur la neuropathie autonome dont nous avons parlé, car les nerfs ondulatoires sont des tissus à haute énergie. Ils dépendent d’une fonction mitochondriale adéquate. Il en va de même pour, je ne l’étudie pas en particulier, mais concentrez-vous sur le réseau neurologique. Le dysfonctionnement mitochondrial est un autre domaine qui, à mon avis, pourrait faire l’objet d’essais cliniques parce que les traitements disponibles et peut-être en attente ou le dysfonctionnement mitochondrial sont totalement différents des traitements qui sont habituellement dirigés vers un seul aspect. Rebecca : Je pense que c’est un domaine de recherche très important. Le dysfonctionnement mitochondrial ainsi que votre travail sont tellement importants parce que le malaise post-effort est un symptôme caractéristique de l’EM/SFC. Et je sais qu’il est également très présent chez les patients atteints de la COVID. C’est quelque chose dont nous entendons parler de plus en plus. Donc, ce travail que vous faites pour étudier ce symptôme spécifique, je pense qu’il est la clé d’une grande partie du cœur de cette maladie. Dr. Systrom : Eh bien, je vous en remercie. Je devrais probablement mentionner que nous avons terminé un essai clinique randomisé avec un médicament contre le POTS, pour ainsi dire dans l’EM/SFC, dans une de nos revues cardiopulmonaires appelée CHEST. Il sera donc publié très prochainement. Il s’agissait d’une étude portant sur 50 patients atteints d’EM/SFC, randomisée entre un placebo et la pyridostigmine, qui est le Mestinon. Il s’agit d’un exemple d’utilisation hors indication de ce que l’on pourrait considérer comme un médicament contre le syndrome de stress post-traumatique. Les médecins du POTS l’utilisent depuis toujours. C’est un médicament contre la myasthénie grave. Il améliore la concentration d’acétylcholine et la synapse entre les nerfs et le myofibrille, entre le nerf et la plaque terminale motrice. Et ce que nous avons trouvé dans l’étude, c’est que nous avons essentiellement pris les patients atteints d’EM/SFC à la définition de cas. Ils ont fait un test d’effort invasif cliniquement indiqué, et ensuite, s’ils présentaient des signes de dysrégulation vasculaire que j’ai mentionnée lors du premier test, ils ont été randomisés pour recevoir un placebo ou 60 mg de pyridostigmine, et on leur a demandé de refaire un cycle environ 50 minutes plus tard avec les cathéters toujours en place. Et ce que nous avons trouvé, c’est la preuve qu’avec le Mestinon, les pressions auriculaires droites étaient plus élevées. Pendant le deuxième test, le débit cardiaque était plus élevé au pic d’exercice. Le pic de VO2 était plus élevé au pic d’exercice. C’était le critère principal. Et curieusement, s’ils recevaient un placebo, toutes ces choses étaient pires. Nous pensons donc qu’il s’agissait d’une dose unique forte de 60 milligrammes de Mestinon. Et nous ne savons pas cliniquement, la plupart des patients atteints d’EM/SFC qui répondent au Mestinon le font sur des semaines ou des mois, même à des doses plus élevées. Mais le signal biologique était là et il était statistiquement significatif. Nous pensons donc avoir ouvert une fenêtre sur la physiopathologie de la maladie et sur le fait de neutraliser un tonus sympathique anormalement bas en augmentant le tonus sympathique par le biais d’un centre cholinergique connu, les ganglions sympathiques. Nous pensons avoir réussi à renforcer la veinoconstriction, à améliorer la précharge et donc le pic de VO2 avec une seule dose. C’est donc une validation du concept. La taille de l’effet n’était pas grande, mais encore une fois, il s’agissait d’une dose unique forte de Mestinon. Je ne connais donc rien de tel dans le domaine. Nous sommes très enthousiastes à ce propos. Je pense qu’elle permet au moins de codifier la notion de dysrégulation vasculaire dans l’EM/SFC, et qu’elle mérite un diagnostic et un traitement. L’autre essai clinique randomisé et contrôlé par placebo que nous avons en cours est une étude de 8 millions de dollars sur le dysfonctionnement mitochondrial à la Brigham sur un seul site, financée par une société pharmaceutique japonaise appelée Astellas. Il s’agit d’EM/SFC, mais la COVID longue n’a pas été exclue. Nous avons déjà inclus dans l’étude des patients qui ont une COVID longue. Et cela implique deux biopsies musculaires de la cuisse par aiguille, très difficiles à obtenir, congelées et envoyées de manière appropriée à Baylor pour l’évaluation de la fonction mitochondriale. Et j’insiste sur le fait que nous adoptons cette approche dans l’EM et la COVID longue est très important encore une fois, parce que la plupart de ces patients n’ont pas de formes génétiques de myopathie mitochondriale. Et l’étude est en cours. Elle était alimentée par 40 patients. Nous avons recruté 27 de ces 40 patients sur une période d’environ six mois, et nous envisageons de la terminer et d’établir nos statistiques. Elle implique deux tests d’effort cardio-pulmonaires invasifs au départ et ensuite à la fin de six semaines de traitement avec l’activateur de récepteur de type PPARD Delta. Il s’agit d’un produit breveté, mais on pense que, de manière générale, il agit favorablement sur le métabolisme des graisses par les mitochondries. Nous ne savons donc pas encore ce que les patients ont obtenu, mais restez à l’écoute. Rebecca : Merci beaucoup d’avoir expliqué cela un peu plus. Nous serions très intéressés d’entendre les résultats des recherches et les informations recueillies à partir de la collecte d’échantillons et de ces données, Dr. Systrom : Nous sommes d’accord, bien sûr, nous sommes loin d’être les seuls dans ce domaine et je tiens à féliciter les autres qui s’y consacrent depuis plus longtemps, et je veux dire qu’il faut s’attaquer à la base infectieuse de l’EM/SFC, à l’immunologie et, dans une certaine mesure, à certaines des choses dont nous avons parlé. Je pense que nous avons à notre disposition des outils que nous avons trouvés très utiles dans d’autres maladies et, encore une fois, avec un peu de chance, nous avons pu les appliquer à l’EM/SFC et à la COVID longue et je pense que nous en avons tiré quelques enseignements. Mais vous m’avez demandé tout à l’heure où j’aimerais voir une réserve infinie de fonds de recherche aller ? Et ce serait aux gens, à travers le pays et vraiment à travers le monde, qui ont pris ces maladies, l’EM/SFC et la COVID longue, au sérieux, qui se sont attaqués à ces maladies avec leur propre infrastructure, leur propre équipement de laboratoire. Et j’espère que nous pourrons rapidement passer à de meilleurs diagnostics et à de meilleures unités thérapeutiques grâce à des essais cliniques appropriés. Il va donc falloir tout un village pour mieux comprendre ces maladies et apprendre à les traiter correctement. Bien sûr, je suis très conscient, en grande partie grâce au consortium Ron Tompkins, et je lui adresse un grand merci, il nous manque beaucoup et il a vraiment établi la notion de travail d’équipe dans ce domaine. Mais ce que j’ai fini par reconnaître, c’est que, tant sur le plan clinique que sur le plan de la recherche, nous devons réunir toutes les spécialités et sous-spécialités de la médecine. Et je suis continuellement impressionné par le fait que certains domaines d’expertise proviennent des rangs de la neurologie, de l’immunologie, des maladies infectieuses, en particulier de Donna Felsenstein au Mass General, de Peter Novak au Brigham Faulkner, de la rhumatologie, de la pneumologie, de la cardiologie. Et nous devons vraiment tous nous parler pour progresser. Les cloisons doivent être brisées. Et je pense que c’était la vision du Dr Tompkins, et c’est quelque chose que j’espère que nous pourrons poursuivre. Rebecca : Absolument. Et nous apprécions vraiment que vous interveniez ici pour aider à perpétuer l’héritage du Dr Tompkins, car cela signifiait tellement pour lui de voir que ces patients étaient capables d’améliorer leurs soins de santé et leur vie en général. Je vous remercie donc de rejoindre non seulement le conseil consultatif scientifique de l’Open Medicine Foundation, mais aussi d’assumer le rôle de directeur de la nouvelle Collaboration de Harvard Ronald G. Tompkins. Cela signifie beaucoup pour ces patients à l’échelle mondiale. Étant moi-même l’une de ces personnes, je sais que c’est exactement ce qu’il aurait voulu. Dr Systrom : Eh bien, merci beaucoup. C’était un plaisir de parler avec vous aujourd’hui.