Mise à jour : une étude sur la biopsie musculaire pour comprendre les mécanismes moléculaires

Danielle Meadows, PhD : Bonjour à tous ! Je suis aujourd’hui en compagnie du Dr David Systrom, directeur de la collaboration Ronald G. Tompkins de Harvard sur l’EM/SFC de l’Open Medicine Foundation. Je souhaite aujourd’hui faire le point avec lui sur ses travaux concernant une étude sur la biopsie musculaire, dont nous avions déjà parlé lors d’une interview réalisée cet hiver. Bienvenue, Dr Systrom.

David Systrom, MD : Merci beaucoup, Danielle. Je suis heureux d’être de retour et de faire le point sur le projet.

Danielle Meadows, PhD : Génial. Pour résumer rapidement ce dont nous avons parlé cet hiver, le Dr Systrom mène une étude qui examine les changements moléculaires qui se produisent lors d’un malaise post-effort chez les personnes atteintes d’EM/SFC et de COVID longue qui répondent également aux critères de l’EM/SFC.

Nous savons grâce aux recherches existantes que les personnes atteintes d’EM/SFC présentent des différences physiologiques lorsqu’elles souffrent de MPE, qui peuvent être mesurées à l’aide d’un test d’effort cardiopulmonaire de deux jours. Mais cette étude vise réellement à approfondir ces connaissances afin de comprendre ce qui se passe le deuxième jour au niveau moléculaire et dans le muscle lui-même.

Pour commencer, pourriez-vous nous donner un bref aperçu de l’état d’avancement de l’étude à l’heure actuelle ?

David Systrom, MD : Bien sûr. Nous avons obtenu l’autorisation d’étudier un total de 50 patients. Quarante d’entre eux souffrent soit d’EM/SFC selon les critères classiques de l’IOM, soit de COVID longue qui répond aux critères de l’IOM pour l’EM/SFC. Il s’agit donc de patients ayant acquis des symptômes avant et après 2020. Un élément important de l’ancien critère de l’IOM est la présence d’un malaise post-effort, que vous venez de mentionner, Danielle.

L’objectif ultime de cette étude est donc de mieux comprendre la physiologie musculaire et le rôle que les mitochondries peuvent jouer dans le déclenchement du malaise post-effort.

Nous avons ciblé 40 patients présentant une forme de malaise post-effort et 10 patients supplémentaires souffrant de fatigue et de diverses maladies telles que l’insuffisance cardiaque ou l’hypertension pulmonaire, mais sans malaise post-effort.

À l’heure actuelle, nous en sommes aux deux tiers de l’étude, et les patients tolèrent assez bien les biopsies musculaires doubles des cuisses. Notre équipe d’intervention est formidable et veille à leur confort.

Ce dont je vais parler aujourd’hui en termes de résultats préliminaires, c’est de la biopsie musculaire de base. Il s’agit donc de celle qui est effectuée le premier jour, avant une perturbation de type exercice, qui est conçue pour provoquer un léger malaise post-effort.

Danielle Meadows, PhD : Super, merci beaucoup. Comme vous l’avez mentionné, nous faisons cette interview de suivi aujourd’hui parce que vous avez des données préliminaires vraiment intéressantes que nous voulons partager. Pouvez-vous donc nous donner un bref résumé de ce que vous observez jusqu’à présent dans ces biopsies musculaires de référence ?

David Systrom, MD : Oui. Les résultats préliminaires suggèrent que nous avons un problème mitochondrial acquis. Il ne s’agit probablement pas d’une forme génétique, mais acquise, et les signaux qui la précipitent font, je pense, l’objet d’une enquête active.

D’une manière générale, nous pensons qu’il y a souvent une auto-immunité et une inflammation associée, et ces éléments sont néfastes pour les mitochondries. C’est donc une hypothèse.

Mais les études de base suggèrent que nous avons ce qu’on appelle une diminution de la biomasse mitochondriale. Un terme plus simple serait peut-être le nombre de mitochondries dans le muscle squelettique.

C’est très, très différent de la forme génétique de la myopathie mitochondriale. Il s’agit souvent de patients identifiés pendant l’enfance, avec des antécédents familiaux importants et un défaut génétique nucléaire ou mitochondrial bien défini.

Nos patients présentent en réalité des résultats opposés. Les patients atteints d’EM et de COVID longue présentent une diminution du nombre total de mitochondries, alors que dans les formes génétiques, nous savons grâce à notre collaborateur Bob Naviaux de l’UCSD que c’est l’inverse qui se produit.

Dans les formes génétiques, on observe une diminution primaire de la fonction mitochondriale. La chaîne de transport des électrons est dysfonctionnelle, ce qui entraîne une augmentation de la biomasse ou du nombre de mitochondries. On pourrait considérer cela comme un mécanisme compensatoire visant à alimenter la centrale énergétique du muscle et à préserver la capacité à faire de l’exercice.

Mais ce que nous avons obtenu de manière préliminaire auprès de près de 30 patients est tout le contraire : une diminution du nombre de mitochondries, ou de la biomasse.

Dans ces catégories de biomasse en hausse ou en baisse, nous disposons également de données émergentes de Baylor sur la fonction de la chaîne de transport des électrons. Et il semble que cela puisse aller dans deux directions. Elle peut être diminuée en plus de la biomasse réduite dans l’EM et la COVID longue. Les différents complexes I à IV, ceux que nous pouvons observer à l’aide d’une biopsie musculaire congelée, peuvent être réduits.

Lorsque cela se produit, nous savons qu’il y a une altération de l’extraction systémique d’oxygène à l’effort maximal. Cela provient d’un test clinique invasif connexe, le test d’effort cardiopulmonaire. Nous savons grâce aux tests d’effort qu’il existe un sous-groupe de patients, principalement des femmes, qui présentent une altération de l’extraction d’oxygène. Cela contribue aux symptômes et à une diminution de ce qu’on appelle la VO2 max.

Ainsi, lorsque nous examinons la chaîne de transport des électrons elle-même dans l’EM et la COVID longue, certains patients présentent ce défaut de fonction et une diminution de la biomasse. On pourrait considérer cela comme un double coup dur. On peut supposer que ces deux éléments contribuent à aggraver les symptômes.

Mais il existe également un sous-groupe de patients qui semblent présenter une augmentation compensatoire de la fonction de la chaîne de transport d’électrons. Ainsi, d’une certaine manière, on pourrait dire que le défaut principal pourrait être une diminution du nombre de mitochondries, contrairement aux formes génétiques, et que certains patients sont capables d’accélérer la fonction des mitochondries de manière compensatoire. C’est donc diamétralement opposé aux formes génétiques.

Danielle Meadows, PhD : Super, merci. Je vais essayer de reformuler cela avec mes propres mots, et vous pourrez me corriger si je me trompe. Il semble que vous observiez que les personnes atteintes d’EM/SFC présentent une biomasse mitochondriale réduite dans les muscles, même au niveau de référence, c’est-à-dire dans les échantillons que nous examinons actuellement. Cela pourrait correspondre globalement à une production d’énergie réduite ou à une aggravation des symptômes. Nous ne savons pas encore exactement ce qui cause cela, mais il existe une hypothèse selon laquelle les cellules reçoivent des signaux de stress ou de danger provenant du corps, et qu’il s’agit en quelque sorte de leur adaptation à ces signaux. Est-ce exact ?

David Systrom, MD : C’est exact. Je pense que le terme « adaptation » pourrait impliquer… Je suis d’accord avec tout ce que vous dites, Danielle. Le terme « adaptation » pourrait laisser penser à certains qu’il s’agit d’une réponse favorable.

Je pense donc que ce que nous observons de manière préliminaire, c’est que dans l’EM et la COVID longue, il semble y avoir un défaut primaire dans la biogenèse des mitochondries, ce qui signifie que leur nombre est réduit.

De plus, certains patients présentent une diminution de leur fonction, et ce sont ceux que nous identifions vraiment comme ayant une mauvaise extraction d’oxygène, une VO2 max réduite et, vraisemblablement, des symptômes plus graves.

Il existe cependant un autre sous-groupe qui, peut-être en réponse à la diminution de la biomasse, augmente la fonction des mitochondries individuelles. Et je considérerais cela comme un phénomène d’adaptation favorable.

Danielle Meadows, PhD : C’est une nuance très intéressante. En parlant de nuances, je pense que nous parlons beaucoup du dysfonctionnement mitochondrial dans la recherche sur l’EM/SFC. Et c’est vraiment intéressant. Ce qui est fascinant dans ces données préliminaires, c’est que vous constatez une diminution de ce dysfonctionnement mitochondrial, la chaîne de transport des électrons étant parfois défectueuse dans certaines mitochondries, lorsque vous observez cela d’un point de vue physiologique également, avec une mauvaise extraction de l’oxygène. Mais il y a ensuite le sous-groupe qui, comme vous le dites, s’adapte mieux. Je pense donc que ce que vous observez est une découverte vraiment très intéressante.

David Systrom, MD : Oui, exactement. Et je pense qu’il faut peut-être faire un grand pas en arrière : ce que nous avons identifié depuis longtemps, c’est ce problème d’extraction d’oxygène altérée.

Ainsi, les globules rouges oxygénés, dans la plupart des cas d’EM et de COVID longue, pendant l’exercice progressif et au pic d’effort, fonctionnent très bien. Ils sortent de l’aorte, le grand conduit qui alimente les muscles sollicités. Mais chez un sous-groupe de patients, un autre phénomène se produit, à savoir une altération de l’absorption et de l’utilisation de l’oxygène.

En réalité, le diagnostic différentiel repose sur des anomalies du flux sanguin au niveau microvasculaire, c’est-à-dire au niveau des petits vaisseaux sanguins. Il existe de nombreuses raisons potentielles à cela. Mais l’autre possibilité est qu’il existe un dysfonctionnement mitochondrial intrinsèque.

Il est important que les patients et les médecins, c’est-à-dire les professionnels de santé, sachent que les traitements pour ces deux pathologies sont, du moins à l’heure actuelle, totalement différents. D’un côté, les anomalies de la circulation sanguine, peut-être liées à un dysfonctionnement du système nerveux autonome, et de l’autre, le dysfonctionnement mitochondrial intrinsèque, qu’il s’agisse du nombre ou de la fonction des mitochondries.

Les traitements actuels sont très différents. Et finalement, ce que nous espérons, bien sûr, c’est une médecine de précision. Ainsi, nous pouvons examiner chaque patient individuellement et, grâce à notre recherche de biomarqueurs, identifier ces sous-groupes de patients et les traiter correctement, afin qu’ils se rétablissent.

Danielle Meadows, PhD : Quelle merveilleuse façon de conclure avec une pertinence clinique. J’adore… Merci beaucoup d’avoir pris le temps de nous faire part de l’état d’avancement de vos recherches et de partager certains résultats vraiment passionnants obtenus jusqu’à présent.